Woodring “Woody” Wright ha scoperto di avere un mieloma multiplo 12 anni fa, quando starnutì e ruppe una vertebra che era stata danneggiata dal cancro. Wright, che è un professore di biologia cellulare presso l’Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas, ei suoi medici hanno combattuto la malattia con vigore. Ma dopo un decennio di trattamento, ha cominciato a corto di opzioni e contemplato guardando in hospice.
Quindi Wright si arruolò in uno studio clinico di un “farmaco vivente” che fu fatto estraendo alcune delle sue cellule immunitarie, aggiungendo codice genetico in modo che riconoscessero il suo mieloma e reintroducendo queste cellule armate nel suo corpo per attaccare il suo cancro, un tipo generalmente ritenuto incurabile.
Oggi, più di due anni dopo, Wright non mostra alcuna evidenza di mieloma multiplo, è tornato a lavorare sulla sua ricerca e si considera guarito. Anche i suoi medici, che hanno più cautamente definito il suo caso una “risposta completa sostenuta”, stanno cominciando a pensare che “cura” potrebbe non essere una parola troppo forte.
“Penso davvero che Woody possa essere curato”, afferma Adam D. Cohen, MD, direttore dell’immunoterapia del mieloma presso l’Università della Pennsylvania a Philadelphia e autore principale dell’abstract di dicembre 2017 che ha riportato i risultati dello studio a cui Wright ha partecipato. “Stiamo entrando in una nuova fase nel trattamento del mieloma. Non riesco a ricordare un’altra volta quando c’erano così tanti studi sul mieloma di fase 1 che avevano un tasso di risposta così alto.”
PASSANDO AL MIELOMA
Le terapie chimeriche del recettore dell’antigene (CAR)-T, come il trattamento di Wright, sono state inizialmente sviluppate per l’uso in altri tumori del sangue e approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) per alcuni tipi di linfoma e leucemia. Versioni su misura progettate per riconoscere e combattere diversi antigeni sono in fase di test in altre neoplasie maligne, con alcuni dei dati più promettenti provenienti da studi che trattano pazienti con mieloma multiplo. Altre squadre stanno progettando farmaci che collegano agenti chemioterapici alle cellule immunitarie mielomatargeting. Si parla anche di utilizzare altri recenti trattamenti mirati in alcuni pazienti che hanno un precursore del mieloma, nel tentativo di impedire loro di contrarre la malattia.
I tassi di risposta alla terapia con cellule CAR-T nel mieloma multiplo sono sconcertanti: Alla riunione annuale 2017 dell’American Society of Hematology (ASH) di dicembre, i ricercatori hanno riferito che, a una mediana di 40 settimane di follow-up, 17 dei pazienti valutabili 18 avevano raggiunto una risposta oggettiva, il che significa che i loro tumori hanno raggiunto almeno obiettivi minimi di restringimento. Quel gruppo comprendeva 10 che hanno sperimentato una risposta completa, il che significa che il cancro era stato quasi o completamente eliminato; nove di quelli hanno risposto abbastanza bene da risultare negativi per una malattia residua minima: Le tecniche di rilevamento sensibile hanno rivelato solo tracce di cellule di mieloma in ogni 100.000 cellule normali del midollo – una scoperta sorprendente, considerando che i pazienti nello studio avevano subito una media di sette trattamenti precedenti prima di iscriversi.
Per ora, questo trattamento innovativo è offerto solo negli studi clinici e principalmente ai pazienti la cui malattia è recidiva dopo molte terapie. Wright, ad esempio, ha provato 11 regimi, o linee, di trattamento prima di iscriversi allo studio CAR-T cell. C’è una solida discussione sul fatto che questo trattamento potrebbe essere utilizzato in pazienti con fasi precedenti della malattia, anche se la maggior parte degli esperti dicono che è almeno diversi anni di distanza.
Il mieloma multiplo è una malattia delle plasmacellule, globuli bianchi presenti nel midollo osseo che, come parti chiave del sistema immunitario, producono anticorpi. La crescita incontrollata delle plasmacellule può portare ad anemia, fratture e dolore osseo, ridurre il numero di cellule del sangue normali e sfornare grandi quantità di proteine anormali che possono danneggiare i reni e altri organi e sopprimere il sistema immunitario.
Il trattamento del mieloma multiplo è complesso, di solito coinvolge una combinazione di chemioterapia tradizionale, farmaci nonchemoterapici che colpiscono le cellule tumorali, corticosteroidi e, nei pazienti che possono tollerarlo, trapianto di cellule staminali/midollo osseo. L’esatta combinazione e la tempistica di questi trattamenti varia da paziente a paziente. Ma anche con grandi progressi nella durata della sopravvivenza e nella qualità della vita negli ultimi due decenni, il mieloma multiplo rimane una malattia senza una cura definitiva.
Rispetto ad altri trattamenti per la malattia, le cellule CAR-T sono un animale diverso-un farmaco vivente. La procedura adatta il sistema immunitario di un paziente per combattere il proprio cancro, parte di un campo più ampio chiamato immunoterapia, che ha preso d’assalto il mondo oncologico. Piuttosto che trascinare un paziente attraverso mesi o anni di terapia, il trattamento con cellule CAR-T richiede solo poche settimane — dopo di che le cellule T modificate continuano a dividersi nel corpo e combattere possibili ricadute, fornendo una protezione a lungo termine. La strategia offre la possibilità di una cura duratura ai pazienti che in precedenza non avevano opzioni.
Un REGIME, NON UN FARMACO
I trattamenti con cellule CAR-T possono essere descritti più accuratamente come regimi che come farmaci. La tecnica arruola cellule T di un paziente, un tipo di linfociti, o globuli bianchi. I linfociti identificano e ricordano i batteri e i virus invasori riconoscendo i marcatori sulle superfici delle cellule infettive o maligne. Attraverso la modificazione genetica, le cellule T sono in grado di riconoscere i marcatori associati a specifici tipi di cancro. Il marcatore mirato nei pazienti con mieloma multiplo è chiamato BCMA, o antigene di maturazione delle cellule B.
I medici prendono le cellule del sangue di un paziente, isolano i globuli bianchi e usano una forma altamente modificata di HIV, il virus che causa l’AIDS, per inserire una nuova codifica nel gene che produce le cellule T del paziente. Il virus non può trasmettere HIV o AIDS ai pazienti, ma è un sistema di consegna ideale per la nuova codifica. Questo perché l’HIV normalmente infetta le cellule inserendo il proprio DNA, in modo che possa replicarsi. E l’HIV normalmente infetta le cellule T riconoscendo recettori specifici, lasciando intatte altre cellule.
Inserendo la nuova codifica, il virus trasforma i recettori delle cellule T in una chimera, o una miscela del codice genetico del paziente e del proprio, tutti programmati per trovare e uccidere le cellule cancerose etichettate con un particolare marker, o antigene — in questo caso, BCMA.
I regimi delle cellule di CAR-T che sono stati approvati l’anno scorso per trattare la leucemia ed il linfoma hanno preso di mira un indicatore dell’antigene chiamato CD19. Gli studi sul mieloma multiplo mirano al BCMA perché è espresso nella maggior parte dei pazienti che sviluppano la malattia, ma di solito non è espresso in cellule non ematiche o cellule B sane. Ciò rende un buon obiettivo di trattamento: le cellule CAR-T uccidono le cellule del mieloma e per lo più lasciano sole le cellule sane.
Per produrre il farmaco vivo, le cellule T vengono rimosse prelevando sangue intero attraverso una macchina simile alla dialisi che spegne i linfociti (comprese le cellule T) e restituisce il resto dei componenti del sangue al paziente. Le cellule raccolte vengono trasfettate (usando l’HIV o un’altra tecnica) con il gene che codifica la parte del recettore delle cellule T che riconosce il BCMA. Quindi, queste cellule CAR-T modificate vengono espanse in laboratorio a centinaia di milioni. Nel frattempo, il paziente di solito viene trattato con chemioterapia per sradicare la maggior parte delle cellule anormali del mieloma, insieme ad alcuni linfociti normali, facendo spazio alle nuove cellule.
Infine, le cellule CAR-T vengono infuse nuovamente nel sistema circolatorio del paziente. Se tutto va bene, si moltiplicano in un esercito che avanza ed eliminano tutte le plasmacellule cancerose facendo scoppiare le loro membrane cellulari, mettendo il paziente in remissione. Le cellule CAR-T possono essere rilevate nella circolazione anni dopo.
In un certo senso, il trattamento con cellule CAR-T combina terapia cellulare, terapia genica e immunoterapia in un unico pacchetto. Gli esperti dicono che rappresenta una partenza radicale da tutti i farmaci fino ad oggi.
Le sfide rimangono: i regimi di cellule CAR-T sono incredibilmente complicati e ogni trattamento costa centinaia di migliaia di dollari. I ricercatori rimangono incerti su come rendere questa una parte diffusa e standard del trattamento del mieloma.
Inoltre, l’introduzione delle cellule T armate spesso causa una “tempesta di citochine”, in cui molte cellule tumorali muoiono contemporaneamente e, insieme alle cellule T stesse, rilasciano sostanze che causano infiammazione. Questo può portare a sintomi simil-influenzali miserabili, tra cui febbre e persino bassa pressione sanguigna e danni agli organi che possono essere pericolosi per la vita.
I risultati dello studio su 21 pazienti presentato ad ASH hanno mostrato che il 71% dei partecipanti ha sperimentato la sindrome da rilascio di citochine, nella maggior parte dei casi lieve o moderata. Inoltre, l ‘ 86% ha sperimentato una grave neutropenia (un problema emocromocitometrico che può portare a infezioni); 57%, anemia grave (basso numero di globuli rossi); 43%, trombocitopenia grave (basso livello di piastrine nel sangue); e 21%, neurotossicità (danni al cervello o al sistema nervoso).
OLTRE LA PROVA DI PRINCIPIO
Nonostante questi inconvenienti, i regimi di cellule CAR-T vengono testati in molti tipi di cancro. Gli studi mirati al mieloma multiplo sono centrati presso il National Institutes of Health di Bethesda, nel Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) a New York City; e l’Università della Pennsylvania a Philadelphia. Tuttavia, molti altri centri oncologici negli Stati Uniti, in Canada e in Europa stanno collaborando a questi studi e accettando pazienti. I ricercatori vogliono testare l’approccio in un numero maggiore di pazienti per capire perché le cellule T ingegnerizzate persistono in alcuni pazienti ma non in altri. “Ora ci sono molti altri studi disponibili per i pazienti giusti”, afferma Cohen.
“Abbiamo la prova di principio”, afferma C. Land Landgren, M. D., Ph. D., capo del servizio mieloma presso MSK. “Per quanto ne so, ora ci sono sette prove in corso aperte per gli esseri umani. Ci sono differenze nei dettagli di quelle prove: I regimi di condizionamento (come i pazienti sono preparati prima del trattamento) sono diversi e le popolazioni di pazienti e il dosaggio sono diversi.”Un piccolo studio cinese su soli pazienti 10, presentato alla riunione ASH, ha aggiunto l’obiettivo CD19 al trattamento del mieloma mirato a BCMA con cellule CAR-T, e i pazienti sembravano tollerarlo, dicono gli esperti. “Il prossimo passo sarà spostare questi trattamenti all’inizio del decorso della malattia, a pazienti che hanno avuto solo da uno a quattro terapie precedenti”, afferma Cohen. “Quei pazienti sono più sani e le loro cellule T non sono così picchiate. Ecco dove stiamo andando.”
Studi più ampi esploreranno anche se altri bersagli antigenici, come CD38 o la molecola di attivazione linfocitica di segnalazione F7 (SLAMF7), potrebbero essere efficaci nel trattamento del mieloma, afferma Cohen. Gli antigeni fanno buoni bersagli perché queste cellule cancerose derivano dai linfociti e producono anticorpi; i farmaci mirati che affinano le proteine sono meno utili nel mieloma che in molti tipi di tumore solido perché le plasmacellule non esprimono molte proteine conosciute.
Altri sforzi stanno collegando un farmaco tossico a una cellula che cerca il bersaglio BCMA. L’anno scorso, un coniugato anticorpo-farmaco con il nome zippy GSK2857916 è stato scelto dalla FDA e dall’Agenzia europea dei medicinali per una rapida revisione. In uno studio di fase 1 su pazienti pretrattati con poche altre opzioni, la terapia ha prodotto un tasso di risposta complessivo del 60% e risposte durature e lunghe nel 51% dei pazienti. Lo sponsor di ricerca GlaxoSmithKline sta pianificando rapidamente prove più ampie dell’agente, sia da solo che in coppia con altre terapie. “Garantisco che le immunoterapie cambieranno il panorama del mieloma multiplo”, afferma Larry Anderson, M. D., Ph. D., che ha trattato Wright al Southwestern Medical Center. “Alla fine, la maggior parte dei pazienti otterrà questi trattamenti e molti di questi pazienti potrebbero avere remissioni a lungo termine che sembrano una cura.”
