Prurito e dolore in dialisi: nuovi approcci per gestire il prurito uremico e le gambe senza riposo

Abstract

Background: Il prurito uremico (UP) e la sindrome delle gambe senza riposo (RLS) sono disturbi altamente diffusi tra i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a dialisi cronica. Questi sintomi fastidiosi cronici portano ad una significativa diminuzione della qualità della vita (QOL) e ad un aumento del tasso di mortalità. Nonostante le loro caratteristiche angoscianti, questi sintomi di solito rimangono sotto-riconosciuti dagli operatori sanitari. Pertanto, un’attenta assunzione della storia e un trattamento graduale sono essenziali. Numerosi trattamenti farmacologici e non farmacologici hanno dimostrato di aiutare nel controllo di queste 2 condizioni. Sommario: In questa recensione, discutiamo le ultime scoperte riguardanti UP e RLS tra i pazienti ESRD in dialisi di mantenimento. Esaminiamo anche diverse opzioni di trattamento in questo gruppo di pazienti. La maggior parte di questi pazienti non hanno la possibilità di ricevere un trapianto di rene e hanno bisogno di altri trattamenti per questi sintomi gravosi al fine di migliorare la loro QOL e la prognosi. Messaggi chiave: UP e RLS sono condizioni comuni ma non diagnosticate nei pazienti ESRD in dialisi di mantenimento che sono correlate a un calo della QOL dei pazienti e a una prognosi infausta. La fisiopatologia di queste condizioni rimane non ben compresa. Pertanto, esistono ancora controversie sulle opzioni di trattamento. Il trattamento di queste condizioni offre l’opportunità di migliorare la QOL correlata alla salute e gli esiti dei pazienti in dialisi.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introduzione

I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a dialisi cronica di mantenimento presentano frequentemente sintomi fisici e psichiatrici gravosi che influenzano direttamente la loro qualità di vita (QOL). Il prurito uremico (UP) e la sindrome delle gambe senza riposo uremica (RLS) sono frequenti lamentele di questo gruppo di pazienti rispetto ai reclami tra la popolazione generale . Tuttavia, sulla base di prove, nonostante le caratteristiche schiaccianti e l’alta frequenza, questi sintomi rimangono sotto-riconosciuti e sotto-trattati dai fornitori di dialisi . Alla luce delle associazioni significative tra RLS uremica e UP con scarsa QOL e aumento del rischio di mortalità , il riconoscimento e il trattamento di questi disturbi soprattutto in soggetti sottoposti a dialisi cronica è fortemente indicato. In questa mini-recensione, discutiamo le ultime scoperte riguardanti UP e RLS tra i pazienti ESRD in dialisi di mantenimento. Esaminiamo anche diverse opzioni di trattamento in questo gruppo di pazienti. La maggior parte di questi pazienti non hanno la possibilità di ricevere un trapianto di rene e hanno bisogno di altri trattamenti per questi sintomi gravosi al fine di migliorare la loro QOL e la prognosi.

Sindrome delle gambe senza riposo uremica

RLS si riferisce a lamentele di una sensazione spiacevole alle gambe accompagnata da un irresistibile bisogno di spostarle. I sintomi di questa sindrome sono circadiani e di solito iniziano la sera. I sintomi di RLS peggiorano durante i periodi di inattività e di riposo e sono alleviati transitoriamente dal movimento . La prevalenza stimata di RLS nella popolazione generale è stata riportata 3,9-15%. Tra i pazienti ESRD sottoposti a dialisi di mantenimento, la prevalenza di RLS varia dal 6 al 60% con una maggiore prevalenza nelle femmine . Inoltre, è stato dimostrato che la RLS uremica è associata alla durata della sessione di dialisi . Questa aumentata incidenza può essere in parte spiegata dall’inattività durante la dialisi che aggrava o innesca i sintomi della RLS.

Poiché l’RLS può portare all’insonnia, è considerato un disturbo del sonno separato. Evidenza di atrofia muscolare è stata osservata anche in RLS uremica . Questa sindrome è associata con QOL diminuito e prevalenza aumentata di ansia e depressione particolarmente fra le persone che subiscono l’emodialisi (HD) . Inoltre, è stato dimostrato un aumento del rischio di eventi cardio/cerebrovascolari e di mortalità tra questi pazienti . L’RLS uremico rimane ancora una condizione clinica sottodiagnosticata e è necessaria una maggiore consapevolezza dei medici.

Fisiopatologia

La fisiopatologia di RLS in ESRD rimane poco conosciuta. Secondo le ipotesi più ampiamente accettate per RLS, il metabolismo anormale del ferro in specifiche regioni del cervello contribuisce alla disfunzione dopaminergica, alla disfunzione del sistema oppiaceo centrale, ai nervi periferici danneggiati e alla predisposizione genetica . Anomalie dei nervi periferici subclinici sono osservate in RLS uremico . Le tossine uremiche possono servire come contributori di RLS uremico, poiché questo problema nella maggior parte dei casi migliora dopo il trapianto di rene di successo .

Particolare attenzione è stata posta sulla ricerca della base genetica di RLS sia nella popolazione generale che nei pazienti con ESRD. In una meta-analisi, Schormair et al. identificati potenziali bersagli molecolari in RLS in individui europei. Hanno riferito che MEIS1 (come regolatore trascrizionale, nonché un attivatore trascrizionale, situato su 2p14), è stato confermato come il più forte fattore di rischio genetico RLS (O 1 * 92, 95% CI 1·85-1·99). In precedenza, Schormair et al. dimostrato che il gene BTBD9 (è noto per essere coinvolto nelle interazioni proteina-proteina, situato su 6p21.2), correla con RLS uremico in pazienti ESRD provenienti da Germania e Grecia, quindi, contribuendo alla suscettibilità genetica a RLS in questo gruppo di pazienti .

Un altro studio ha suggerito possibili ruoli patologici per l’omocisteina e alti livelli di ormone paratiroideo (PTH), che si traduce in uno squilibrio del prodotto calcio-fosfato nei pazienti con MH . Recentemente, è stata suggerita una correlazione tra il rapporto proteina C-reattiva (CRP)/albumina-un biomarcatore dell’infiammazione periferica e dello stress ossidativo – e RLS .

Gestione della sindrome uremica delle gambe senza riposo

La gestione della RLS nei pazienti ESRD in dialisi di mantenimento è ancora difficile. Una migliore comprensione della fisiopatologia in RLS uremica migliorerebbe le strategie di trattamento. Tuttavia, il trattamento può essere suddiviso in 2 approcci generali; farmacologico e non farmacologico. Questa circostanza può migliorare usando i trattamenti farmacologici o non farmacologici, o da una combinazione di questi 2 approcci.

Gli approcci non farmacologici per RLS uremico possono efficacemente attenuare i sintomi. Nella popolazione generale, gli approcci per mitigare RLS includono il mantenimento di una buona igiene del sonno, diminuendo l’uso di tabacco, alcol e caffeina, aumentando l’esercizio fisico e interrompendo qualsiasi farmaco che possa esacerbare RLS. Inoltre, la stimolazione transcranica, la compressione pneumatica, i cuscinetti vibranti e l’agopuntura stanno emergendo come interventi per studiare RLS. La partecipazione a programmi di allenamento aerobico non solo migliora la QOL e migliora la gravità uremica di RLS nei pazienti MH, ma diminuisce anche il tasso di mortalità . Inoltre, una combinazione di agonisti della dopamina a basse dosi con esercizio fisico sarebbe un’alternativa agli agonisti della dopamina ad alte dosi in questi pazienti . Uno studio multicentrico, prospettico, di coorte sulla MH domestica breve con un follow-up pianificato di 12 mesi da Jaber et al. ha dimostrato che brevi sessioni di MH (6 sedute a settimana) dopo 12 mesi hanno determinato sia un miglioramento significativo del punteggio di gravità dei sintomi RLS sia una riduzione dei disturbi del sonno.

La gestione farmacologica di RLS uremico è stata sotto-studiata. I farmaci più comunemente prescritti con i più alti livelli di evidenza a questo proposito sono gabapentin e agonisti della dopamina non ergot come ropinirolo, rotigotina e pramipexolo. Questi agenti sono stati approvati sia dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti che dall’Agenzia europea per i medicinali . Altri studi hanno suggerito che il supplemento della vitamina C può svolgere un ruolo nel controllo di RLS dai meccanismi differenti; come antiossidante diminuendo l’infiammazione ed aumentando l’assorbimento del ferro dal tratto gastrointestinale, dalla biodisponibilità del ferro e dal metabolismo. Tuttavia, l’effetto benefico della supplementazione di ferro o eritropoietina sulla RLS uremica rimane controverso . Allo stesso modo, entrambe le vitamine E e C possono aumentare la sintesi della dopamina . La sostituzione del folato può migliorare anche l’RLS uremico .

Oltre a tutti gli altri benefici, il trapianto di rene riduce i sintomi di RLS uremico . Ci sono prove che la paratiroidectomia migliora la RLS nei pazienti con MH . Tuttavia, questa osservazione è stata tratta da un singolo centro, piccolo studio non cieco che dovrebbe essere testato in altre impostazioni e disegni più rigorosi.

Prurito uremico

UP è un altro sintomo sgradevole comune tra i pazienti con insufficienza renale avanzata, compresi gli individui in dialisi cronica di mantenimento. UP non si presenta con un pattern dermatomal distinto e può variare da prurito localizzato a prurito generalizzato su tutta la superficie del corpo. Più del 40% dei pazienti sottoposti a MH e >60% dei pazienti in dialisi peritoneale (PD) riportano questa condizione cronica. UP è stato segnalato più frequentemente tra gli uomini . Questo sintomo intrusivo è stato associato a decrementi nella QOL correlata alla salute ed è associato a depressione e aumento del rischio di morte . UP è anche associato a mortalità cardiovascolare a 2 anni in pazienti in terapia di mantenimento MH . Nonostante le sue caratteristiche angoscianti, questo sintomo è sotto-riconosciuto dai fornitori di dialisi.

La manifestazione clinica di UP può variare significativamente nei diversi pazienti e nel tempo. In generale, UP è un prurito discontinuo bilaterale che è più intenso di notte e può interferire con il sonno normale. UP di solito persiste per un lungo periodo (mesi o anni).

Questa condizione è stata associata ad una minore adeguatezza della dialisi , uso di dializzatori a basso flusso (vs. dializzatori ad alto flusso) , positività al virus dell’epatite C , livelli sierici di CRP più elevati , livelli sierici di calcio e fosforo più elevati , fumo attuale o recente , età avanzata , depressione sottostante ed elevati livelli di ferritina .

Il prurito uremico nei pazienti in dialisi peritoneale rispetto all’emodialisi

Considerando le diverse modalità di dialisi, i determinanti, la prevalenza, la gravità e gli esiti di UP possono differire tra questi 2 gruppi di pazienti in dialisi cronica. Uno studio di Min et al. ha dimostrato che la prevalenza e l’intensità di UP erano più elevate nei pazienti con PD rispetto ai pazienti con MH. Tuttavia, i loro risultati non hanno mostrato alcuna correlazione significativa tra UP e mortalità per tutte le cause né nella MH né nella PD. Inoltre, hanno scoperto che UP era indipendentemente correlato ai livelli di albumina sierica nella MH e Kt/V totale nella PD . Allo stesso modo, lo studio dei risultati della dialisi e dei modelli di pratica ha riportato risultati simili per quanto riguarda la relazione tra i livelli di albumina sierica e l’intensità di UP nei pazienti MH . Ko et al. risultati simili riportati per quanto riguarda un’associazione tra Kt/V inferiore e esacerbazione di UP nei pazienti MH. Uno studio prospettico di coorte di Badiee Aval et al. ha riferito che UP in pazienti su PD ha avuti parecchi determinanti indipendenti quale l’assunzione più alta della proteina, la durata più lunga di dialisi, i livelli ematici più alti di PTH intatto ed il CRP più alto . Badiee Aval et al. ha riferito che i livelli sierici di alluminio possono essere associati allo sviluppo di UP nei pazienti MH . Questo studio è stato limitato da un design trasversale e mancava anche di dati sull’assunzione di alluminio nella dieta o nell’acqua.

Fisiopatologia

La patogenesi esatta di UP rimane sconosciuta. Varie sostanze sono state sospettate come pruritogeni. Allo stesso modo, la microinfiammazione è stata suggerita come motivo per UP. Persistente UP migliora dopo paratiroidectomia tra i pazienti con iperparatiroidismo secondario incontrollato. Questa osservazione ha portato all’ipotesi che il PTH possa svolgere un ruolo nella patogenesi dell’UP .

La xerosi cutis (pelle anormalmente secca) è un altro fattore sospetto per UP . L’aumento delle concentrazioni tissutali di vitamina A e le microcalcificazioni metastatiche causate da sali di calcio e magnesio come pruritogeni in UP sono state implicate e questa osservazione rimane controversa . I ricercatori di un centro per la MH a Taiwan hanno dimostrato che l’aumento della concentrazione di piombo sierico e livelli di alluminio sono direttamente correlati a UP . La principale fonte di alluminio nei pazienti HD di manutenzione è l’acqua utilizzata per la soluzione di dializzato e leganti contenenti fosfato di alluminio .

Livelli elevati di PCR e concentrazioni relativamente aumentate di cellule T-Helper1 e interleuchina-6 nel siero dei pazienti MH sono stati considerati fattori microinfiammatori che causano prurito . Badiee Aval et al. ha mostrato una correlazione tra interleuchina-31 e intensità di UP . A causa della mancanza di risposta FINO agli antistaminici come agenti di trattamento, il ruolo dell’istamina è discutibile .

La proliferazione dei nervi che mediano il prurito è stata suggerita come un altro meccanismo patogeno per UP. Il prurito uremico migliora sostanzialmente dopo l’applicazione orale dell’antagonista del recettore µ-oppioide naltrexone. Queste osservazioni cliniche hanno portato all’ipotesi che una stimolazione più intensa dei recettori centrali µ-oppioidi da parte di un aumento delle endorfine e del livello di morfina endogena accumulato possa essere causa di UP . Uno studio recente ha valutato i livelli sierici di neurotrofina-4 nei pazienti uremici con e senza prurito rispetto ai soggetti di controllo. I loro risultati hanno mostrato una correlazione significativa tra i livelli sierici di neurotrofina-4 e la gravità di UP .

Gestione del prurito uremico

Il trattamento di UP è ancora uno sforzo frustrante e non c’è consenso sulla sua gestione. La mancanza di efficaci terapie conosciute deriva da una conoscenza e una comprensione inadeguate dei meccanismi fisiopatologici sottostanti. Sono state testate varie modalità di trattamento empiriche, tra cui modalità di trattamento farmacologiche, non farmacologiche o combinate e sono in fase di studio anche nuovi agenti.

I medici raccomandano una gestione graduale di UP a partire dall’ottimizzazione della modalità di dialisi, della terapia di reidratazione cutanea e della nutrizione. Considerando la xerosi come una forte eziologia del prurito nei pazienti con ESRD, la terapia giornaliera di reidratazione cutanea con emollienti deve essere considerata una modalità di trattamento di base . La modifica della prescrizione HD è stata suggerita come un approccio ragionevole per la gestione UP. HD ad alto flusso, emodiafiltrazione con emoperfusione e HD ad alta permeabilità sono alternative HD che possono alleviare significativamente . L’abbassamento dei livelli di PTH in pazienti con PTH elevato e quindi l’ottimizzazione dei livelli di calcio e fosforo sono stati riportati come un’altra alternativa . La fototerapia ultravioletta B è stata riportata come terapia aggiuntiva efficace tra i pazienti con PD con UP refrattario. Tuttavia, l’aumento del rischio di neoplasie cutanee a lungo termine deve essere considerato un altro grave effetto indesiderato . Una revisione sistematica e meta-analisi di Badiee Aval et al. confermata l’efficacia dell’agopuntura e della digitopressione come terapia alternativa nel trattamento di UP non sensibili ad altri trattamenti.

Sulla base di diversi studi, gli anticonvulsivanti gabapentin e pregabalin, agendo centralmente sulla proteina alpha2-delta, una subunità ausiliaria dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, sono 2 farmaci vitali per la gestione UP . Sulla base di un’ipotesi che considera uno squilibrio tra le attività dei recettori µ – e kappa-oppioidi ad azione prevalentemente antagonista a favore dell’attivazione del recettore-µ, è stata raccomandata l’applicazione della Nalfurafina kappa-agonista per il trattamento del prurito uremico. I risultati di una revisione sistematica e di una meta-analisi hanno mostrato l’effetto antiprurito di questo farmaco sulla gestione del prurito uremico. Tuttavia, l’insonnia è un effetto collaterale di questo agente che ostacola la sua applicazione per il trattamento del prurito uremico .

Tenendo conto dell’infiammazione come eziologia, è stata riportata l’efficacia di Montelukast, un antagonista del recettore dei leucotrieni, in particolare sul prurito refrattario . Inoltre, la sertralina antidepressiva, modulando marcatori infiammatori e citochine, è stata proposta come opzione per la gestione del prurito uremico. Il fatto che non sia necessario regolare il dosaggio nei pazienti con ESRD rende la sertralina una scelta per gestire questo problema . Inoltre, gli unguenti immunosoppressori topici con tacrolimus e pimecrolimus hanno rivelato una riduzione dell’intensità di UP . Cromolyn sodium, stabilizzando i mastociti, è stato dimostrato come un’altra opzione per ridurre l’intensità . Oli naturali, capsaicina, curcuma e agenti a base di erbe sono stati studiati per il controllo del prurito uremico . Tuttavia, il trattamento definito per l’UP refrattario sarebbe il trapianto di rene.

Conclusione

I pazienti con ESRD sono frequentemente colpiti da sintomi cronici e problemi che hanno un impatto negativo sulla loro QOL correlata alla salute e si traducono in un sonno povero. RLS e UP sono 2 principali lamentele che spesso si sovrappongono e coesistono. Nonostante la loro alta prevalenza, queste sindromi sono spesso trascurate dagli operatori sanitari. Quindi, ottenere un’attenta storia è fondamentale per riconoscere e trattare queste condizioni. Considerando le risorse disponibili, i fornitori dovrebbero affrontare il trattamento in base alle preferenze del paziente, alle potenziali interazioni tra farmaci e reazioni avverse al farmaco. I metodi di trattamento di cui sopra in questa recensione possono essere graduali e possono variare da incoraggiare modifiche del comportamento, approcci non farmacologici e farmacologici. Gli approcci graduali dei trattamenti possono cominciare con le terapie non farmacologiche. I prossimi passi per terapie farmacologiche dovrebbero fattore di gravità dei sintomi, impatto dei sintomi, e gli effetti collaterali insieme con la preferenza del paziente. Nuovi approcci farmacologici e non farmacologici stanno emergendo per affrontare UP e RLS tra i pazienti in dialisi di mantenimento.

Disclosure Statement

MLU ha servito come presidente dell’IDMC per le prove Cara per l’efficacia dell’agente nel prurito uremico.

Fonti di finanziamento

Non è stato ricevuto alcun finanziamento per questo studio.

Contributi dell’autore

S.A., M.-E. R. e M. L. U.: progettazione dell’opera, revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali.

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