Messaggio di testo:
“John, Questa tosse e questa congestione mi stanno uccidendo. Sta diventando spessa e verde. Puoi scrivermi una Z-pak? Funziona sempre per me.”
Se scrivi un blog sul processo decisionale medico e sul ritmo cardiaco, sembra un’omissione incredibile non opinare sull’avvertimento della FDA riguardante l’antibiotico comunemente usato azitromicina (il farmaco in una Z-Pak). Citando direttamente dall’avviso della FDA:
può causare alterazioni anomale dell’attività elettrica del cuore che possono portare a un ritmo cardiaco irregolare potenzialmente fatale.
Dovremmo dirlo più chiaramente: quel semplice antibiotico che stai assumendo per un’infezione minore potrebbe essere letale!
Questo è qualcosa, non è vero?
Nei paragrafi seguenti, presenterò i fatti, descriverò lo studio che ha portato all’avvertimento e poi offrirò la mia linea di fondo da portare a casa.
Tutto è iniziato a maggio 2012 quando un gruppo di ricercatori di Vanderbilt ha pubblicato questo studio ampiamente pubblicizzato e controverso sul New England Journal of Medicine.
Come sfondo, il team di ricerca sapeva che l’azitromicina, che appartiene a una classe di antibiotici chiamati macrolidi, ha la propensione a prolungare l’intervallo QT. L’intervallo QT è il tempo dall’inizio dell’attivazione del muscolo cardiaco al completamento del rilassamento. È un intervallo importante perché un eccessivo allungamento del QT può portare a un’aritmia cardiaca letale, che diamo il nome francese torsades de pointes (torsione dei punti.)
La suscettibilità di un individuo al prolungamento del QT è altamente ereditabile. Esistono due forme di sindrome del QT lungo: sindrome congenita del QT lungo (a causa di molti diversi tipi di mutazioni dei canali ionici cardiaci) e la varietà più comune di sindrome del QT lungo acquisita.
La causa più comune di prolungamento del QT acquisito sono i farmaci. Un secondo vicino è anomalie elettrolitiche, bassi livelli di potassio sono il principale colpevole. Se si sviluppa il prolungamento del QT indotto dal farmaco dipende non solo dalla capacità del farmaco di prolungare l’intervallo QT; dipende anche dalla suscettibilità genetica di un individuo al farmaco. Purtroppo, non c’è un modo affidabile per conoscere la propria suscettibilità in anticipo.
Questo pone le basi per l’interesse di ricerca in un farmaco comunemente prescritto che potrebbe avere potenziali pericoli cardiaci. Pochi farmaci sono più comunemente prescritti rispetto allo Z-pak. Pensa alla scienza dal punto di vista della popolazione. Anche un piccolo rischio da un farmaco potrebbe essere importante se è dato a milioni.
Ora allo studio del 2012: era un colosso statistico. Il team di ricerca ha studiato una ” coorte che includeva pazienti che assumevano azitromicina (347.795 prescrizioni), persone con punteggio di propensione che non assumevano antibiotici (1.391.180 periodi di controllo) e pazienti che assumevano amoxicillina (1.348.672 prescrizioni), ciprofloxacina (264.626 prescrizioni) o levofloxacina (193.906 prescrizioni).”
Le loro scoperte erano altamente provocatorie: “Durante 5 giorni di terapia, i pazienti che assumevano azitromicina, rispetto a quelli che non assumevano antibiotici, avevano un aumentato rischio di morte cardiovascolare (hazard ratio, 2,88; intervallo di confidenza del 95%, da 1,79 a 4,63; P<0,001) e morte per qualsiasi causa (hazard ratio, 1,85; 95% CI, da 1,25 a 2,75; P=0,002).”Un altro modo di comunicare i risultati è dire che per ogni 1 milione di prescrizioni per azitromicina si sono verificati altri 47 decessi.
Questo è uno studio molto importante. Diamo un’occhiata da un paio di prospettive diverse:
È questo buon dato? Dovremmo anche prendere in considerazione lo studio?
C’erano limitazioni significative. Il mio collega, Dr Wes Fisher scrive sfacciatamente su molti di loro in questo post candido. In breve, ecco i miei primi 4 motivi per stare attenti a interpretare troppo lo studio:
- Ha esaminato solo una popolazione Medicaid in Tennessee;
- Era uno studio di guardare indietro piuttosto che guardare avanti;
- I gruppi confrontati non sono stati randomizzati;
- I dati sono stati presi solo da record di computer.
Associazione v Nesso di causalità: Questi problemi portano al problema delle variabili confondenti. In altre parole, sì, potrebbe esserci un’associazione tra un farmaco e un aumento del tasso di mortalità, ma questo non significa che il farmaco abbia causato il più alto tasso di mortalità. Questa è una distinzione enorme. Basta ricordare che l’associazione non è uguale alla causalità; e più variabili confondenti ci sono, meno è probabile che la relazione sia causale.
Ma dall’altra parte della medaglia c’è la plausibilità. Qui, c’è un caso da fare. Considera i fatti: sebbene raro, l’azitromicina può prolungare l’intervallo QT. È male avere un intervallo QT prolungato. Gli individui variano nella loro suscettibilità al prolungamento del QT indotto da farmaci. Non abbiamo mezzi per rilevare la suscettibilità al QT prima di somministrare il farmaco (almeno non fino alla maturazione della medicina genomica personalizzata.) Quindi è possibile che un piccolo rischio di un farmaco possa essere amplificato su una popolazione. I risultati sono plausibili.
Ora guardiamo di nuovo i dati alla luce della plausibilità biologica. I ricercatori hanno fatto uno sforzo coraggioso per combattere il problema della confusione. Facendo corrispondere i gruppi di confronto su 153 variabili (cose come età, sesso, malattie coesistenti, razza, ecc.), hanno finito con due coorti molto simili. Inoltre, hanno aggiunto un terzo gruppo di studio composto da pazienti che hanno assunto altri antibiotici. Il fatto che la ciprofloxacina (un noto prolungamento del QT) abbia aumentato il rischio mentre l’amoxicillina (nessun effetto QT) non lo ha fatto, migliora i risultati dello studio sull’azitromicina.
Impatto clinico: l’azitromicina è un buon farmaco? Gli Z-pak sono davvero così pericolosi?
L’azitromicina è un antibiotico utile. È ben tollerato, facile da prendere, economico e offre un ampio spettro di copertura contro molte delle infezioni batteriche più comuni. Ma è una droga, una sostanza chimica con vere azioni biologiche. Trattare qualsiasi cosa in medicina significa considerare i compromessi. Al rialzo, i benefici dell’azitromicina sono evidenti: sentirsi meglio più velocemente e evitare complicazioni di infezione batterica non controllata. Con il trattamento, tuttavia, viene il rischio. Nel caso dell’azitromicina, questo studio suggerisce la possibilità, anche se lieve, di disturbi letali del ritmo cardiaco.
Questo presenta una situazione davvero difficile sia per i pazienti che per i medici. Prima di tutto, molte delle malattie per cui viene utilizzata l’azitromicina sono causate da virus—non da batteri—e quindi gli antibiotici sono inutili. In secondo luogo, molte di queste malattie, anche se batteriche, si risolveranno senza terapia. In terzo luogo, gli Z-pak hanno raggiunto lo status leggendario e i pazienti “potenziati” cercano il farmaco. In quarto luogo, le cliniche walk-in guidate dal profitto, dove vengono trattate molte di queste infezioni, sono incitate a rendere felici i pazienti-e Z—paks per favore. Infine, negli Stati Uniti, è molto più facile (e forse meno rischioso) trattare le persone con un farmaco piuttosto che spiegare la malattia e che può risolversi senza un farmaco.
Il mio take-home:
Non voglio suonare un allarme troppo forte sull’azitromicina. Non e ‘ una brutta droga. Le droghe non sono cattive o buone. Tutti hanno benefici e rischi e alternative. La FDA ha deciso che i rischi di azitromicina meritano menzione al pubblico.
Mi piace l’avvertimento. Sebbene lo studio NEJM non sia statisticamente abbastanza forte da quantificare il rischio di azitromicina, focalizza l’attenzione sull’analisi rischio/beneficio del processo decisionale medico. Vale a dire, che non esiste un pranzo gratuito per il trattamento—nemmeno Z-paks.
Sempre di più, con la medicalizzazione di tutto, pazienti e medici devono capire meglio che prendere medicine o avere un intervento chirurgico significa accettare compromessi.
Per la cronaca, come medico del ritmo cardiaco, sono rispettoso dell’intervallo QT. Dovresti esserlo anche tu.
JMM
P.S. Dr Rob Lamberts ha questo post estremamente utile sul rischio di Z-pak.
