Il legame C-Li nei reagenti di organolitio è altamente polarizzato. Di conseguenza, il carbonio attrae la maggior parte della densità elettronica nel legame e assomiglia a un carbanione. Pertanto, i reagenti organolithium sono fortemente basici e nucleofili. Alcune delle applicazioni più comuni dei reagenti di organolithium nella sintesi includono il loro uso come nucleofili, basi forti per deprotonazione, iniziatore per polimerizzazione e materiale di partenza per la preparazione di altri composti organometallici.
Come nucleofilomodifica
Reazioni di carbolitiazionemodifica
Come nucleofili, i reagenti di organolitio subiscono reazioni di carbolitio, per cui il legame carbonio-litio si aggiunge attraverso un legame doppio o triplo carbonio-carbonio, formando nuove specie di organolitio. Questa reazione è la reazione più utilizzata di composti organolithium. La carbolitiazione è fondamentale nei processi di polimerizzazione anionica e l’n-butillitio viene utilizzato come catalizzatore per avviare la polimerizzazione di stirene, butadiene o isoprene o loro miscele.
Un’altra applicazione che sfrutta questa reattività è la formazione di composti carbociclici ed eterociclici mediante carbolitiazione intramolecolare. Come forma di ciclizzazione anionica, le reazioni di carbolitiazione intramolecolare offrono diversi vantaggi rispetto alla ciclizzazione radicale. In primo luogo, è possibile che le specie di organolithium ciclici del prodotto reagiscano con gli elettrofili, mentre è spesso difficile intrappolare un intermedio radicale della struttura corrispondente. In secondo luogo, le ciclizzazioni anioniche sono spesso più regio – e stereospecifiche della ciclizzazione radicale, in particolare nel caso di 5-hexenyllithiums. La carbolitiazione intramolecolare consente l’aggiunta di alchil -, vinillitio a tripli legami e doppi legami sostituiti mono-alchilici. Gli arilliti possono anche subire l’aggiunta se si forma un anello a 5 membri. Le limitazioni della carbolitiazione intramolecolare includono la difficoltà di formare anelli a 3 o 4 membri, poiché le specie di organolithium ciclico intermedio tendono spesso a subire aperture ad anello. Di seguito è riportato un esempio di reazione di carbolitiazione intramolecolare. Le specie di litio derivate dallo scambio litio-alogeno ciclizzato per formare il vinyllithium attraverso la chiusura dell’anello 5-exo-trig. La specie vinyllithium reagisce ulteriormente con gli elettrofili e produce composti ciclopentilidenici funzionalizzati.
Aggiunta ai composti carbonilicimodifica
I reagenti organolitici nucleofili possono aggiungere doppi legami elettrofili carbonilici per formare legami carbonio-carbonio. Possono reagire con aldeidi e chetoni per produrre alcoli. L’addizione procede principalmente tramite addizione polare, in cui le specie organolithium nucleofile attaccano dalla direzione equatoriale e producono l’alcol assiale. L’aggiunta di sali di litio come LiClO4 può migliorare la stereoselettività della reazione.
Quando il chetone è stericamente ostacolato, l’uso di reagenti Grignard spesso porta alla riduzione del gruppo carbonilico anziché all’aggiunta. Tuttavia, i reagenti alkyllithium hanno meno probabilità di ridurre il chetone e possono essere utilizzati per sintetizzare alcoli sostituiti. Di seguito è riportato un esempio di aggiunta di etillitio all’adamantone per produrre alcol terziario.
I reagenti di Organolithium sono anche migliori dei reagenti di Grignard nella loro capacità di reagire con acidi carbossilici per formare chetoni. Questa reazione può essere ottimizzata controllando attentamente la quantità di aggiunta di reagente di organolitio o utilizzando trimetilsilil cloruro per estinguere il reagente di litio in eccesso. Un modo più comune per sintetizzare i chetoni è attraverso l’aggiunta di reagenti di organolitio alle ammidi di Weinreb (ammidi N-metossi-N-metile). Questa reazione fornisce chetoni quando i reagenti organolithium sono utilizzati in eccesso, a causa della chelazione dello lithium di litio tra l’ossigeno N-metossi e l’ossigeno carbonilico, che forma un intermedio tetraedrico che collassa al lavoro acido.
I reagenti di organolitio reagiscono anche con anidride carbonica per formare, dopo il workup, acidi carbossilici.
Nel caso di substrati di enone, dove sono possibili due siti di addizione nucleofila (aggiunta 1,2 al carbonio carbonilico o aggiunta coniugata 1,4 al carbonio β), la maggior parte delle specie di organolithium altamente reattive favoriscono l’aggiunta 1,2, tuttavia, ci sono diversi modi per spingere i reagenti di organolithium a subire l’aggiunta coniugata. Innanzitutto, poiché l’addotto 1,4 è probabilmente la specie più termodinamicamente favorevole, l’aggiunta di coniugato può essere ottenuta attraverso l’equilibrazione (isomerizzazione dei due prodotti), specialmente quando il nucleofilo di litio è debole e l’aggiunta 1,2 è reversibile. In secondo luogo, l’aggiunta di ligandi donatori alla reazione forma specie di litio eteroatomiche stabilizzate che favoriscono l’aggiunta di coniugato 1,4. In un esempio, l’aggiunta di basso livello di HMPA al solvente favorisce l’aggiunta di 1,4. In assenza di legante donatore, il catione di litio è strettamente coordinato all’atomo di ossigeno, tuttavia, quando il catione di litio è solvato da HMPA, la coordinazione tra ossigeno carbonilico e ioni di litio è indebolita. Questo metodo generalmente non può essere utilizzato per influenzare la regioselettività dei reagenti alchilici e arillitici.
I reagenti Organolithium possono anche eseguire l’aggiunta nucleofila enantioselettiva al carbonile e ai suoi derivati, spesso in presenza di ligandi chirali. Questa reattività è ampiamente applicata nelle sintesi industriali dei composti farmaceutici. Un esempio è la sintesi Merck e Dupont di Efavirenz, un potente inibitore della trascrittasi inversa dell’HIV. L’acetilide del litio è aggiunto ad un chetone prochiral per produrre un prodotto chirale dell’alcool. La struttura dell’intermedio di reazione attiva è stata determinata da studi di spettroscopia NMR nello stato della soluzione e nella cristallografia a raggi X dello stato solido come un tetramero cubico 2: 2.
Reazioni di tipo SN2MODIFICA
I reagenti di organolitio possono fungere da nucleofili ed eseguire reazioni di tipo SN2 con alogenuri alchilici o allilici.Sebbene siano considerati più reattivi delle reazioni di Grignards nell’alchilazione, il loro uso è ancora limitato a causa di reazioni collaterali concorrenti come reazioni radicali o scambio metallo-alogeno. La maggior parte dei reagenti organolithium utilizzati in alchilazioni sono più stabilizzati, meno di base, e meno aggregati, come heteroatom stabilizzato, aryl – o reagenti allyllithium. L’HMPA ha dimostrato di aumentare la velocità di reazione e le rese del prodotto e la reattività dei reagenti di aryllitio è spesso migliorata dall’aggiunta di alcossidi di potassio. I reagenti organolithium possono anche effettuare attacchi nucleofili con epossidi per formare alcoli.
Come baseEdit
I reagenti di organolitio forniscono una vasta gamma di basicità. il terz-butillitio, con tre gruppi alchilici che donano debolmente elettroni, è la base più forte disponibile in commercio (pKa = 53). Di conseguenza, i protoni acidi su-OH,- NH e-SH sono spesso protetti in presenza di reagenti di organolitio. Alcune basi di litio comunemente usate sono specie di alchillitio come n-butillitio e dialchilammidi di litio (LiNR2). I reagenti con gruppi R ingombranti come la diisopropilammide di litio (LDA) e la bis(trimetilsilil)ammide di litio (LiHMDS) sono spesso ostacolati stericamente per l’aggiunta nucleofila e sono quindi più selettivi verso la deprotonazione. Le dialchilammidi di litio (LiNR2) sono ampiamente utilizzate nella formazione di enolato e nella reazione di aldolo. La reattività e la selettività di queste basi sono anche influenzate da solventi e altri contro ioni.
Metallazionemodifica
La metalazione con reagenti di organolitio, noto anche come litiazione o scambio litio-idrogeno, si ottiene quando un reagente di organolitio, più comunemente un alchillitio, astrae un protone e forma una nuova specie di organolitio.
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R − H + R ‘Li ⟶ RLi + R’ H {\displaystyle {\ce {R-H + R’Li -> RLi + R H}}}
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Comune metalation reagenti sono butyllithiums. tert-Butyllithium e sec-butyllithium sono generalmente più reattivi e hanno una migliore selettività rispetto al n-butyllithium, tuttavia sono anche più costosi e difficili da gestire. La metalazione è un modo comune per preparare versatili reagenti di organolitio. La posizione di metalation è principalmente controllata dall’acidità del legame C-H. La litiazione si verifica spesso in una posizione α ai gruppi di ritiro degli elettroni, poiché sono bravi a stabilizzare la densità elettronica dell’anione. I gruppi di direzione su composti aromatici ed eterocicli forniscono siti regioselettivi di metalazione; l’ortometalazione diretta è una classe importante di reazioni di metalazione. I solfoni metallizzati, i gruppi acilici e le ammidi α-metallizzate sono importanti intermedi nella sintesi chimica. Metalation di etere allilico con alchillitio o LDA forma un anione α all’ossigeno e può procedere al riarrangiamento 2,3-Wittig. L’aggiunta dei leganti del donatore quali TMEDA e HMPA può aumentare il tasso di metalation ed ampliare la portata del substrato. I reagenti chirali dell’organolitio possono essere raggiunti tramite metalation asimmetrico.
L’ortometalazione diretta è uno strumento importante nella sintesi di composti aromatici sostituiti regiospecifici. Questo approccio alla litiazione e alla successiva tempra delle specie intermedie di litio con elettrofilo è spesso migliore della sostituzione aromatica elettrofila a causa della sua elevata regioselettività. Questa reazione procede attraverso la deprotonazione da parte di reagenti di organolitio nelle posizioni α al gruppo di metalazione diretta (DMG) sull’anello aromatico. Il DMG è spesso un gruppo funzionale contenente un eteroatom che è Lewis basic e può coordinarsi con il catione di litio Lewis-acido. Questo genera un effetto di prossimità indotto dal complesso, che dirige la deprotonazione nella posizione α per formare una specie di aryllitio che può reagire ulteriormente con gli elettrofili. Alcuni dei DMG più efficaci sono ammidi, carbammati, solfoni e sulfonamidi. Sono forti gruppi di ritiro degli elettroni che aumentano l’acidità degli alfa-protoni sull’anello aromatico. In presenza di due DMG, la metalazione si verifica spesso ortho al gruppo di regia più forte, sebbene si osservino anche prodotti misti. Un certo numero di eterocicli che contengono protoni acidi possono anche subire ortometalazione. Tuttavia, per gli eterocicli poveri di elettroni, vengono generalmente utilizzate basi di ammide di litio come LDA, poiché è stato osservato che l’alchillitio esegue l’aggiunta agli eterocicli poveri di elettroni piuttosto che la deprotonazione. In alcuni complessi metallo-arene di transizione, come il ferrocene, il metallo di transizione attira elettrone densità dal arene, rendendo così i protoni aromatici più acido, e pronto per orto-metalation.
SuperbasesEdit
Articolo principale: Superbase
L’aggiunta di alcossido di potassio all’alchillitio aumenta notevolmente la basicità delle specie di organolitio. La “superbase” più comune può essere formata dall’aggiunta di KOtBu al butillitio, spesso abbreviato come reagenti “LiCKOR”. Queste “superbasi” sono reagenti altamente reattivi e spesso stereoselettivi. Nell’esempio seguente, la base di LiCKOR genera una specie stereospecifica di crotilborato attraverso la metalazione e il successivo scambio litio-metalloide.
Metallizzazione asimmetricamodifica
Le specie di organlitio enantioenriched possono essere ottenute attraverso la metalazione asimmetrica di substrati prochirali. L’induzione asimmetrica richiede la presenza di un ligando chirale come (- ) – sparteina. Il rapporto enantiomerico delle specie chirali di litio è spesso influenzato dalle differenze nei tassi di deprotonazione. Nell’esempio seguente, il trattamento di N-Boc-N-benzilammina con n-butillitio in presenza di (- ) – sparteina offre un enantiomero del prodotto con alto eccesso enantiomerico. Transmetalation con trimethyltinchloride offre l’enantiomero opposto.
Formazione di enolatoedit
Gli enolati di litio si formano attraverso la deprotonazione di un legame C-H α al gruppo carbonilico da parte di una specie di organolithium. Gli enolati di litio sono ampiamente usati come nucleofili nelle reazioni di formazione del legame carbonio-carbonio come la condensazione aldolica e l’alchilazione. Sono anche un importante intermedio nella formazione di silil enol etere.
La formazione di enolato di litio può essere generalizzata come reazione acido-base, in cui il protone α relativamente acido al gruppo carbonilico (pK =20-28 in DMSO) reagisce con la base di organolitio. Generalmente vengono utilizzate basi forti e non nucleofile, in particolare ammidi di litio come LDA, LiHMDS e LiTMP. THF e DMSO sono solventi comuni nelle reazioni di enolato di litio.
La stereochimica e il meccanismo di formazione dell’enolato hanno guadagnato molto interesse nella comunità chimica. Molti fattori influenzano il risultato della stereochimica enolata, come effetti sterici, solventi, additivi polari e tipi di basi di organolitio. Tra i molti modelli utilizzati per spiegare e prevedere la selettività in stereochimica di enolati di litio è il modello Irlanda.
In questa ipotesi, un LDA monomerico reagisce con il substrato carbonilico e forma uno stato di transizione ciclico di tipo Zimmerman-Traxler. Il (E)-enolato è favorito a causa di un’interazione syn-pentano sfavorevole nello stato di transizione (Z) – enolato.
L’aggiunta di additivi polari come HMPA o DMPU favorisce la formazione di (Z) enolati. Il modello irlandese sostiene che questi leganti donatori si coordinano con i cationi di litio, di conseguenza, l’interazione di ossigeno carbonilico e litio è ridotta e lo stato di transizione non è strettamente legato come una sedia a sei membri. La percentuale di enolati (Z) aumenta anche quando si utilizzano basi di litio con catene laterali più ingombranti (come LiHMDS). Tuttavia, il meccanismo di come questi additivi invertono la stereoselettività è ancora in discussione.
Ci sono state alcune sfide per il modello irlandese, in quanto descrive la specie di litio come un monomero nello stato di transizione. In realtà, una varietà di aggregati di litio sono spesso osservati in soluzioni di enolati di litio e, a seconda del substrato specifico, del solvente e delle condizioni di reazione, può essere difficile determinare quale aggregato è la specie reattiva effettiva in soluzione.
Scambio litio-alogenomodifica
Articolo principale: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
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R − Li + R ‘− X ⟶ R − X + R ‘− Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R’-X -> R-X + R’-Li}}}
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Litio-alogena cambio è molto utile nella preparazione delle nuove organolithium reagenti. L’applicazione dello scambio litio-alogeno è illustrata dalla ciclizzazione di Parham.
Transmetalazioneedit
I reagenti di Organolithium sono spesso usati per preparare altri composti organometallici per transmetalazione. Organocopper, organotin, organosilicon, organoboron, organophosphorus, organocerium e organosulfur i composti sono preparati frequentemente facendo reagire i reagenti di organolithium con gli elettrofili appropriati.
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R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
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Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, che sono veloci a bassa temperatura. Il vantaggio dello scambio Li/Sn è che i precursori tri-alchilstannano subiscono poche reazioni collaterali, poiché i sottoprodotti n-Bu3Sn risultanti non sono reattivi verso i reagenti alkyllithium. Nell’esempio seguente, il vinilstannano, ottenuto per idrostannilazione di un alchino terminale, forma il vinillitio attraverso la transmetalazione con n-BuLi.
Organolithium può anche essere utilizzato per preparare composti organozinc attraverso transmetalation con sali di zinco.
I diorganocuprati di litio possono essere formati facendo reagire le specie di litio alchilico con alogenuro di rame(I). Gli organocuprati risultanti sono generalmente meno reattivi verso aldeidi e chetoni rispetto ai reagenti di organolithium o ai reagenti di Grignard.
