Remyelination research: cosa significa per le persone con MS

D: Ciao Nick, grazie per aver parlato con noi. Potresti parlarci un po ‘ della remielinizzazione?

Assolutamente. Forse il miglior punto di partenza è dire che la SM è principalmente un disturbo in cui il rivestimento protettivo della mielina delle cellule nervose viene danneggiato. Lo sappiamo come demielinizzazione, come Lei ha detto.

La rigenerazione o la riparazione della mielina è possibile e tutti noi abbiamo cellule staminali nel nostro cervello e nel midollo spinale che sono in grado di migrare verso aree di danno e avviare questo processo. Purtroppo, questa riparazione non riesce nella maggior parte delle persone che vivono con MS. Remyelination o trattamento di remyelination è importante perché è una terapia che potrebbe essere in grado di migliorare il processo di riparazione e consentire il recupero di alcune funzioni.

Q: Se ci fosse una droga che potrebbe remyelinate, che cosa ci aspetteremmo che faccia per la gente con SM?

La logica delle terapie di remielinizzazione è duplice e ciò si riferisce alle due funzioni principali della mielina e alle cellule che la producono, note come oligodendrociti.

La prima funzione del rivestimento della mielina è che consente di inviare informazioni lungo le fibre nervose in modo affidabile. Il secondo, e spesso sottovalutato, ruolo della mielina è quello di isolare e proteggere la fibra nervosa sottostante stessa.

È l’area demielinata del nervo che porta alla sua vulnerabilità e, infine, alla degenerazione. Quindi la terapia di remielinizzazione, crediamo, avrà due effetti chiave. Il primo è che permetterà ai nervi che sono stati danneggiati dalla SM di recuperare la funzione, si spera riducendo i sintomi della SM. Il secondo è che remielinizzando le fibre nervose, saranno protette dalla degenerazione, riducendo quindi la disabilità progressiva nella SM.

D: Quindi se qualcuno avesse già una SM progressiva, anche le terapie di remielinizzazione li aiuterebbero?

Crediamo di sì, ma c’è un avvertimento alla domanda su come queste terapie influenzeranno la SM progressiva.Affinché si verifichi la remielinizzazione, è necessario avere una cellula nervosa intatta perché la cellula oligodendrocitica deve riconoscerla e posizionare appropriatamente la mielina attorno a quella cellula.

Nella SM progressiva, alcune fibre nervose sono già degenerate e questo è ciò che dà origine alla disabilità progressiva. Mentre penso che la remielinizzazione sarà certamente efficace nelle persone con SM progressiva, non sappiamo quanto sia efficace ancora.

D: Un’altra parola che a volte sentiamo è neuroprotezione. Qual è la differenza tra remyelination e neuroprotection?

La neuroprotezione è solo un termine generico per un trattamento che protegge le cellule nervose dalla degenerazione. Ci sono diversi modi possibili per raggiungere la neuroprotezione o proteggere i nervi, uno di questi è la remielinizzazione.

D: Recentemente abbiamo sentito alcune notizie sul processo Bexarotene che è in corso a Cambridge. Potrebbe darci un riassunto dell’esito di quel processo?

Sì, quindi lo studio Bexarotene, altrimenti noto come Cambridge Centre for Myelin Repair trial number one (CCMR1) ci ha dato risultati davvero eccitanti.

La sperimentazione in realtà risale a oltre un decennio fa, quando uno dei laboratori di Cambridge ha osservato che se si mira una particolare parte della cellula, la RXR-gamma, può migliorare la remielinizzazione negli animali. Mentre non esiste un farmaco che si rivolge a quell’area precisa, ce n’è uno chiamato Bexarotene che è un trattamento per un raro tipo di cancro della pelle che mira alla RXR-gamma insieme a poche altre aree. Abbiamo testato questo nello studio CCMR1 per determinare se la remielinizzazione che è stata osservata negli animali si verifica anche nelle persone con SM.

Cinquantadue persone con SM sono state coinvolte nello studio, con metà Bexarotene e metà placebo. Usando la risonanza magnetica per esaminare la struttura delle fibre nervose e i potenziali evocati visivi (un test che misura quanto tempo impiega il cervello a rispondere ai messaggi inviati dagli occhi), siamo stati in grado di vedere che il Bexarotene ha portato alla remielinizzazione. I risultati dipendevano da quanto danneggiato i nervi erano e anche dove il danno era all’interno del cervello. La remielinizzazione sembrava essere maggiore nelle regioni di materia grigia rispetto alle regioni di materia bianca del cervello.

Il lato deludente dello studio è stato che il farmaco stesso ha causato diversi effetti collaterali. Ha causato a tutti coloro che hanno ricevuto il farmaco di sviluppare tiroidi sottoattivi. Sebbene si siano ripresi dopo aver interrotto il farmaco, le persone hanno sperimentato affaticamento e ridotto i livelli di energia di conseguenza. Ha anche portato a livelli elevati di grassi nel sangue, i trigliceridi, e mentre questi sono riconosciuti effetti collaterali del Bexarotene, si sono verificati leggermente più frequentemente nel nostro studio rispetto alle persone che avevano ricevuto il farmaco per il cancro.

La nostra conclusione era che questa era una prova davvero importante della remielinizzazione, ma prima dobbiamo sviluppare un farmaco in grado di farlo senza gli effetti collaterali che ci siamo imbattuti.

D: Questo è ancora un risultato entusiasmante. Quali altre prove stanno accadendo in questo campo?

Ci sono state alcune altre prove. Lo studio Bexarotene (CCMR1) è stato il primo a mostrare prove positive di remielinizzazione sia dalle scansioni cerebrali che dai potenziali evocati visivi (VEPs).

Tra gli altri studi, penso che forse il più degno di nota sia stato lo studio rebuild che ha utilizzato un antistaminico noto come Clemastina e ha mostrato un piccolo effetto benefico sul VEPs.

Ci sono diversi altri studi in corso al momento tra cui un altro utilizzando Clemastina che è in fase di test su persone che hanno avuto recenti episodi di neurite ottica.

Ci sono stati anche studi utilizzando un farmaco noto come Opicinumab, nonché uno in America e Canada utilizzando nano oro cristallino che è un modo molto interessante di promuovere la remielinazione.

Q: Così chiaramente un campo accadendo che è molto eccitante! Un altro trial di cui abbiamo sentito parlare è focalizzato su un altro farmaco riproposto chiamato Metformina, puoi parlarcene?

CCMR2 come verrà chiamato, si concentra sulla metformina, un farmaco anti-diabete che può promuovere la rimielinizzazione negli animali in modo simile al Bexarotene. Dove la metformina varia è che dice alle cellule staminali nel nostro cervello di essere in grado di rispondere ai segnali che dicono loro di iniziare il processo di riparazione.

Pensiamo che questo farmaco sarà meglio somministrato come trattamento di combinazione insieme a Clemastina. Mentre Clemastina agisce come un segnale per dire la cellula staminale per iniziare la riparazione, la metformina permette che la cellula staminale di essere in grado di rispondere alla clemastina quindi è quasi un effetto sinergico dei due.

Penso che ciò che è eccitante è che la metformina è un farmaco anti-diabete che è ampiamente prescritto, quindi sappiamo che è sicuro. In generale, sarà anche molto tollerabile per le persone che vivono con SM che capita di avere il diabete troppo.

Il piano per la sperimentazione è simile all’ultimo studio che abbiamo fatto. Coinvolgerà i partecipanti 50 con SM recidivante remittente, ma tutti devono essere sottoposti a un trattamento che modifica la malattia. La ragione di ciò è che vogliamo assicurarci che l’infiammazione della SM sia controllata in modo da poter studiare il processo di riparazione che si verifica a causa della metformina e della clemastina in isolamento. Di nuovo, useremo sia le scansioni cerebrali che gli esami oculari per vedere se i farmaci stanno avendo un effetto benefico rispetto a quelli del placebo.

Q: Se prove come questa hanno successo per la SM recidivante remittente, pensi che ci saranno prove anche per le persone con SM progressiva?

Sì, assolutamente. I trattamenti per la SM progressiva sono il più grande bisogno insoddisfatto che abbiamo nella comunità SM al momento.

Nella SM recidivante, più fibre nervose saranno in grado di essere rimielinate, quindi dovremmo essere in grado di misurare un effetto biologico in uno studio clinico con un numero minore di partecipanti. Questo non vuol dire che i farmaci non funzioneranno nella SM progressiva, significa solo che sarebbe più difficile dimostrare in uno studio clinico con un piccolo numero di partecipanti. Questo perché, per dimostrare che questo farmaco funziona, stiamo usando combinazioni di scansioni MRI e VEPS piuttosto che vedere se sta migliorando la disabilità, per esempio.

Tutto torna a quello che è l’obiettivo della sperimentazione clinica. La maggior parte di questi studi stanno cercando di dimostrare se i farmaci hanno un effetto biologico negli esseri umani. Se la risposta è sì, devono essere testati in grandi studi clinici che includeranno senza dubbio persone con SM progressiva. Per questo trial relativamente piccolo, pensiamo che sia meglio farlo in un piccolo numero di persone con SM recidivante prima.

D: Se questi studi hanno successo, quanto tempo pensi che sarà fino a quando vedremo farmaci che promuovono la remielinizzazione sul mercato?

La domanda su quanto tempo è difficile rispondere. Tuttavia, il vantaggio dei farmaci “riproposti”, che copre cose come la metformina, il farmaco per il diabete e la clemastina, l’antistaminico, è che sono già autorizzati, quindi sappiamo che sono sicuri per le persone. Se hanno dimostrato di essere efficaci negli studi clinici, non ci sono forse tante barriere al loro introduzione nella comunità della SM come con un farmaco completamente nuovo che non è stato testato prima nelle persone.

Sfortunatamente, le prove che ho menzionato richiedono un po ‘ di tempo. Ad esempio, non prevedo che lo studio CCMR2 avrà risultati per un paio d’anni e la pandemia di Covid-19 ha ritardato le cose in modo significativo anche per noi. Tuttavia, speriamo di iniziare questo nel primo trimestre di 2021.

Come accennato, ci sono anche alcune domande senza risposta in quanto non sappiamo esattamente chi trarrà maggior beneficio da questi farmaci. Speriamo tutti, ma non lo sappiamo. Non sappiamo quando dovrebbero essere somministrati, sia continuamente, a impulsi o subito dopo la ricaduta. Non abbiamo ancora tutte le risposte, ma la notizia positiva è che ci sono persone che lavorano su di loro.

Nonostante queste sfide, ora sembra sempre più probabile che un trattamento di remielinizzazione per la SM sia una questione di quando, piuttosto che se. E ‘ davvero un momento emozionante per la comunità MS, mi sento.