La moderna biologia molecolare ha rivelato un gran numero di proteine e geni grandi e complessi che regolano la funzione del corpo. Al contrario, le scoperte degli ultimi dieci anni indicano che le caratteristiche cruciali della comunicazione neuronale, della modulazione dei vasi sanguigni e della risposta immunitaria sono mediate da un prodotto chimico straordinariamente semplice, l’ossido nitrico (NO). L’NO endogeno è generato dall’arginina da una famiglia di tre distinti enzimi NO sintasi (NOS) calmodulina-dipendenti. NOS da cellule endoteliali (eNOS) e neuroni (nNOS) sono entrambi enzimi costitutivamente espressi, le cui attività sono stimolate da aumenti di calcio intracellulare. Le funzioni immunitarie per NO sono mediate da un NOS inducibile indipendente dal calcio (iNOS). L’espressione della proteina iNOS richiede l’attivazione trascrizionale, che è mediata da combinazioni specifiche di citochine. Tutti e tre i NOS utilizzano NADPH come donatore di elettroni e impiegano cinque cofattori enzimatici per catalizzare un’ossidazione a cinque elettroni dell’arginina a NO con formazione stechiometrica di citrullina. I livelli più alti di NO in tutto il corpo si trovano nei neuroni, dove NO funziona come una molecola messaggero unica. Nel sistema nervoso autonomo NON funziona come un importante neurotrasmettitore non adrenergico non colinergico (NANC). Questa via NANC svolge un ruolo particolarmente importante nella produzione di rilassamento della muscolatura liscia nella circolazione cerebrale e nelle vie gastrointestinali, urogenitali e respiratorie. La disregolazione dell’attività NOS nei nervi autonomi svolge un ruolo importante in diverse condizioni fisiopatologiche tra cui emicrania, stenosi pilorica ipertrofica e impotenza maschile. Nel cervello, NON funziona come neuromodulatore e sembra mediare aspetti dell’apprendimento e della memoria.
Sebbene il NO endogeno sia stato originariamente apprezzato come mediatore del rilassamento della muscolatura liscia, il NO svolge anche un ruolo importante nel muscolo scheletrico. Fisiologicamente, il NO derivato dal muscolo regola la contrattilità del muscolo scheletrico e l’assorbimento di glucosio indotto dall’esercizio. nNOS si verifica alla membrana plasmatica del muscolo scheletrico che facilita la diffusione di NO alla vascolarizzazione per regolare la perfusione muscolare. nNOS proteina si verifica nel complesso distrofina nel muscolo scheletrico e NO può quindi partecipare alla fisiopatologia della distrofia muscolare.
NESSUNA segnalazione nei tessuti eccitabili richiede una consegna rapida e controllata di NO a specifici bersagli cellulari. Questo stretto controllo di NESSUN segnale è in gran parte regolato a livello di NESSUNA biosintesi. Il controllo acuto dell’attività nNOS è mediato dalla regolazione allosterica dell’enzima, dalla modifica posttranslazionale e dal targeting subcellulare dell’enzima. I livelli della proteina di nNOS inoltre dinamicamente sono regolati dai cambiamenti nella trascrizione del gene e questo permette i cambiamenti duraturi nel tessuto NESSUN livelli. Mentre NO normalmente funziona come un mediatore neuronale fisiologico, l’eccesso di produzione di NO media lesioni cerebrali. L’iperattivazione dei recettori del glutammato associati all’ischemia cerebrale e ad altri processi eccitotossici provoca un rilascio massiccio di NO. Come radicale libero, NO è intrinsecamente reattivo e media la tossicità cellulare danneggiando gli enzimi metabolici critici e reagendo con il superossido per formare un ossidante ancora più potente, il perossinitrite. Attraverso questi meccanismi, NO sembra svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia di ictus, morbo di Parkinson, malattia di Huntington e sclerosi laterale amiotrofica.
