Ruolo nello stress ossidativomodifica
In particolare, SOD1 è fondamentale nel rilascio di specie reattive dell’ossigeno (ROS) durante lo stress ossidativo da lesione da ischemia-riperfusione, in particolare nel miocardio come parte di un attacco cardiaco (noto anche come cardiopatia ischemica). La cardiopatia ischemica, che deriva da un’occlusione di una delle principali arterie coronarie, è attualmente ancora la principale causa di morbilità e mortalità nella società occidentale. Durante la riperfusione ischemica, il rilascio di ROS contribuisce sostanzialmente al danno cellulare e alla morte attraverso un effetto diretto sulla cellula e tramite segnali apoptotici. SOD1 è noto per avere una capacità di limitare gli effetti dannosi del ROS. Come tale, SOD1 è importante per i suoi effetti cardioprotettivi. Inoltre, SOD1 è stato implicato nella cardioprotezione contro la lesione da ischemia-riperfusione, come durante il precondizionamento ischemico del cuore. Sebbene una grande raffica di ROS sia nota per portare a danni cellulari, un moderato rilascio di ROS dai mitocondri, che si verifica durante brevi episodi non letali di ischemia, può svolgere un ruolo di innesco significativo nelle vie di trasduzione del segnale del precondizionamento ischemico che porta alla riduzione del danno cellulare. Ha anche osservato che durante questo rilascio di ROS, SOD1 svolge un ruolo importante regolando la segnalazione apoptotica e la morte cellulare.
In uno studio, sono state riportate eliminazioni del gene in due casi familiari di cheratocono. I topi privi di SOD1 hanno aumentato la perdita di massa muscolare legata all’età (sarcopenia), lo sviluppo precoce della cataratta, la degenerazione maculare, l’involuzione timica, il carcinoma epatocellulare e la durata della vita ridotta. La ricerca suggerisce che l’aumento dei livelli di SOD1 potrebbe essere un biomarcatore per la tossicità cronica dei metalli pesanti nelle donne con otturazioni in amalgama dentale a lungo termine.
Sclerosi laterale amiotrofica (malattia di Lou Gehrig)Modifica
Le mutazioni (oltre 150 identificate fino ad oggi) in questo gene sono state collegate alla sclerosi laterale amiotrofica familiare. Tuttavia, diversi elementi di prova mostrano anche che SOD1 wild-type, in condizioni di stress cellulare, è implicato in una frazione significativa di casi sporadici di SLA, che rappresentano il 90% dei pazienti affetti da SLA.Le mutazioni più frequenti sono A4V (negli Stati Uniti) e H46R (Giappone). In Islanda è stato trovato solo SOD1-G93S. Il modello murino della SLA più studiato è G93A. Sono state riportate rare varianti di trascrizione per questo gene.
Praticamente tutte le mutazioni SOD1 che causano la SLA conosciute agiscono in modo dominante; una singola copia mutante del gene SOD1 è sufficiente a causare la malattia. L’esatto meccanismo molecolare (o meccanismi) con cui le mutazioni SOD1 causano la malattia sono sconosciute. Sembra essere una sorta di guadagno tossico della funzione, poiché molti mutanti SOD1 associati alla malattia (inclusi G93A e A4V) mantengono l’attività enzimatica e i topi knockout Sod1 non sviluppano la SLA (sebbene mostrino una forte neuropatia motoria distale dipendente dall’età).
La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da perdita selettiva di motoneuroni che causano atrofia muscolare. Il prodotto di ossidazione del DNA 8-OHdG è un marker ben consolidato del danno ossidativo al DNA. 8-OHdG si accumula nei mitocondri dei motoneuroni spinali delle persone con SLA. Nei topi SLA transgenici che ospitano un gene SOD1 mutante, 8-OHdG si accumula anche nel DNA mitocondriale dei motoneuroni spinali. Questi risultati suggeriscono che il danno ossidativo al DNA mitocondriale dei motoneuroni a causa di SOD1 alterato può essere un fattore significativo nell’eziologia della SLA.
A4V mutationEdit
A4V (alanina al codone 4 cambiato in valina) è la mutazione che causa la SLA più comune nella popolazione statunitense, con circa il 50% dei pazienti con SOD1-SLA portatori della mutazione A4V. Circa il 10 per cento di tutti i casi di SLA familiare negli Stati Uniti sono causati da mutazioni eterozigoti A4V in SOD1. La mutazione è raramente se mai trovato al di fuori delle Americhe.
È stato recentemente stimato che la mutazione A4V si è verificata 540 generazioni (~12.000 anni) fa. L’aplotipo che circonda la mutazione suggerisce che la mutazione A4V sia sorta negli antenati asiatici dei nativi americani, che raggiunsero le Americhe attraverso lo stretto di Bering.
Il mutante A4V appartiene ai mutanti simili al WT. I pazienti con mutazioni A4V presentano un’età di insorgenza variabile, ma un decorso della malattia uniformemente molto rapido, con una sopravvivenza media dopo l’insorgenza di 1,4 anni (rispetto a 3-5 anni con altre mutazioni dominanti di SOD1, e in alcuni casi come H46R, considerevolmente più lunga). Questa sopravvivenza è considerevolmente più breve rispetto alla SLA legata a SOD1 non mutante.
H46R mutationEdit
H46R (istidina al codone 47 cambiato in arginina) è la mutazione che causa la SLA più comune nella popolazione giapponese, con circa il 40% dei pazienti giapponesi con SOD1-SLA portatori di questa mutazione. H46R provoca una profonda perdita di legame di rame nel sito attivo di SOD1, e come tale, H46R è enzimaticamente inattivo. Il decorso della malattia di questa mutazione è estremamente lungo, con il tempo tipico dall’esordio alla morte di oltre 15 anni. I modelli murini con questa mutazione non presentano la classica patologia di vacuolazione mitocondriale osservata nei topi G93A e G37R ALS e, a differenza dei topi G93A, la carenza del principale enzima antiossidante mitocondriale, SOD2, non ha alcun effetto sul loro decorso della malattia.
G93A mutationEdit
G93A (glicina 93 cambiata in alanina) è una mutazione relativamente rara, ma è stata studiata molto intensamente in quanto è stata la prima mutazione ad essere modellata nei topi. G93A è una mutazione pseudo-WT che lascia intatta l’attività enzimatica. A causa della disponibilità pronta del topo G93A dal laboratorio di Jackson, molti studi dei bersagli potenziali della droga e dei meccanismi della tossicità sono stati effettuati in questo modello. Almeno un istituto di ricerca privato (ALS Therapy Development Institute) sta conducendo schermi di farmaci su larga scala esclusivamente in questo modello murino. Al momento non è noto se i risultati siano specifici per G93A o applicabili a tutte le SLA che causano mutazioni SOD1. È stato sostenuto che alcune caratteristiche patologiche del topo G93A sono dovute a artefatti di sovraespressione, in particolare quelli relativi alla vacuolazione mitocondriale (il topo G93A comunemente usato da Jackson Lab ha oltre 20 copie del gene SOD1 umano). Almeno uno studio ha scoperto che alcune caratteristiche della patologia sono idiosincratiche a G93A e non estrapolabili a tutte le mutazioni che causano la SLA. Ulteriori studi hanno dimostrato che la patogenesi dei modelli G93A e H46R è chiaramente distinta; alcuni farmaci e interventi genetici che sono altamente benefici / dannosi in un modello hanno l’effetto opposto o nessun effetto nell’altro.
Sindrome di downmodiFica
La sindrome di Down (DS) è causata da una triplicazione del cromosoma 21. Si ritiene che lo stress ossidativo sia un importante fattore sottostante nelle patologie correlate alla DS. Lo stress ossidativo sembra essere dovuto alla triplicazione e all’aumentata espressione del gene SOD1 situato nel cromosoma 21. L’aumentata espressione di SOD1 causa probabilmente un aumento della produzione di perossido di idrogeno che porta ad un aumento delle lesioni cellulari.
I livelli di 8-OHdG nel DNA delle persone con DS, misurati nella saliva, sono risultati essere significativamente più alti rispetto ai gruppi di controllo. I livelli di 8-OHdG sono stati anche aumentati nei leucociti delle persone con DS rispetto ai controlli. Questi risultati suggeriscono che il danno ossidativo al DNA può portare ad alcune delle caratteristiche cliniche del DS.
