Studio upends visione convenzionale di oppiacei meccanismo di azione

Fluorescenza micrografia di un neurone delle cellule del corpo che mostra la posizione dell’attivazione dei recettori oppioidi rilevati dal nuovo biosensore immediatamente prima (pannello di sinistra) e 20 secondi dopo (pannello di destra) applicazione di morfina. La freccia indica l’apparato di Golgi, una posizione all’interno del corpo cellulare in cui i recettori sono attivati dalla morfina (così come un certo numero di altri farmaci oppioidi non peptidici) ma non dai ligandi peptidici.

Una nuova scoperta mostra che gli oppioidi usati per trattare il dolore, come la morfina e l’ossicodone, producono i loro effetti legandosi ai recettori all’interno dei neuroni, contrariamente alla saggezza convenzionale che hanno agito solo sugli stessi recettori superficiali degli oppioidi endogeni, che sono prodotti naturalmente nel cervello. Tuttavia, quando i ricercatori finanziati dal National Institute on Drug Abuse (NIDA) hanno utilizzato una nuova sonda molecolare per testare questa ipotesi comune, hanno scoperto che gli oppioidi usati medicalmente si legano anche ai recettori che non sono un bersaglio per gli oppioidi naturali. NIDA fa parte del National Institutes of Health.

Questa differenza tra il modo in cui gli oppioidi usati medicalmente e prodotti naturalmente interagiscono con le cellule nervose può aiutare a guidare la progettazione di antidolorifici che non producono dipendenza o altri effetti avversi prodotti dalla morfina e da altri farmaci oppioidi.

“Questa terra-rottura studio ha messo in luce importanti distinzioni tra gli oppiacei che il nostro cervello fa naturalmente e terapeutico oppioidi che possono essere utilizzati in modo improprio,” ha detto NIDA Regista Nora D. Volkow, M. D. “Questa informazione può essere utilizzata per comprendere meglio le potenzialità negative di azioni di oppiacei prescritti da un medico e come manipolare il sistema endogeno di ottenere ottimi risultati terapeutici senza la malsana effetti collaterali di tolleranza, dipendenza o dipendenza.”

Gli oppioidi naturali e gli oppioidi usati medicalmente si legano allo stesso modo al recettore mu-oppioide, un membro di una famiglia diffusa di proteine note come recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). I recenti progressi nella comprensione della struttura tridimensionale dei GPCR hanno permesso ai ricercatori di creare un nuovo tipo di biosensore anticorpale, chiamato nanobody, che genera un segnale fluorescente quando viene attivato un GPCR. Ciò consente agli scienziati di tracciare le sostanze chimiche mentre si muovono attraverso le cellule e rispondono agli stimoli.

Usando questo nanobody, i ricercatori hanno mostrato per la prima volta che quando un oppioide presente in natura si lega e attiva il recettore mu sulla superficie di un neurone, le molecole del recettore entrano nella cellula all’interno di ciò che è noto come endosoma. Lì, il recettore mu rimane attivato per un periodo di diversi minuti, che a sua volta era una nuova scoperta, poiché si riteneva che il recettore degli oppioidi fosse attivato solo sulla superficie delle cellule nervose. Le proteine che interagiscono con i recettori sulla superficie cellulare controllano tutti i tipi di processi biologici e forniscono obiettivi per l’intervento terapeutico.

Con i farmaci oppioidi, tuttavia, i ricercatori hanno fatto due ulteriori scoperte. In primo luogo, ci sono grandi differenze in una gamma di farmaci oppioidi clinicamente rilevanti nella forza con cui inducono l’attivazione del recettore negli endosomi. In secondo luogo, i farmaci oppioidi inducono in modo univoco una rapida segnalazione nanobody, entro decine di secondi, in una struttura cellulare interna nota come apparato di Golgi nel corpo principale del neurone. Ulteriori indagini hanno dimostrato che gli oppioidi terapeutici attivano anche i recettori mu-oppioidi in strutture correlate, note come avamposti di Golgi, nelle strutture lunghe e ramificate dei neuroni.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori ipotizzano che gli attuali oppioidi usati dal medico distorcano il tempo normale e la sequenza spaziale dell’attivazione e della segnalazione del recettore mu-oppioide. Questa distorsione può fornire il collegamento meccanicistico che spiega gli effetti collaterali indesiderati dei farmaci oppioidi suggerisce nuove strade per la progettazione di agenti che non producono dipendenza o altri effetti avversi associati a questi farmaci.

“Questo nuovo biosensore apre i nostri occhi a un livello precedentemente sconosciuto di diversità e specificità nelle azioni cellulari degli oppioidi”, ha affermato la dott. ssa Miriam Stoeber, primo autore dello studio. Il Dott. Mark von Zastrow, autore senior dello studio, ha aggiunto: “Siamo rimasti sorpresi nel vedere che farmaci come la morfina attivano i recettori degli oppioidi in una posizione in cui gli oppioidi naturali non lo fanno.”