L’antigene inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1) è una glicoproteina a catena singola (MW 50.000) prodotta dalle cellule endoteliali e dagli epatociti ed è presente anche nei granuli alfa delle piastrine. PAI-1 è un inibitore della proteina serina che viene secreto in risposta a reazioni infiammatorie. I granuli alfa piastrinici contengono grandi quantità di PAI-1, che viene rilasciato durante la lesione vascolare e aiuta nella stabilità del coagulo di fibrina. PAI-1 è sintetizzato nella forma attiva ma ha segnato l’instabilità funzionale e un’emivita funzionale di circa 2 ore in vivo. Il PAI-1 circolante è legato alla vitronectina, che protegge l’inibitore dall’inattivazione e può aiutare a mirare l’inibitore ai siti di lesione vascolare. Sono state descritte almeno 4 diverse conformazioni di PAI-1: 1) la forma attiva che reagisce con l’attivatore del plasminogeno; 2) una forma latente che non è reattiva; 3) una forma di substrato che può essere scissa dagli attivatori del plasminogeno ma non è inibitoria; e 4) la forma inerte di PAI-1 generata dalla scissione del sito reattivo.
PAI-1 è il principale inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA) e dell’attivatore del plasminogeno urochinasi (uPA) e, in quanto tale, svolge un ruolo importante nella regolazione della fibrinolisi. Livelli elevati di PAI-1 provocano una carente attivazione del plasminogeno e sono associati a una predisposizione alla trombosi, inclusa la malattia veno-occlusiva (VOD) dopo trapianto di midollo osseo (BMT).
Si ritiene che la lesione primaria dell’endotelio sinusoidale epatico e degli epatociti indotta dalla chemioradioterapia ad alte dosi sia l’evento chiave nella patogenesi della VOD. La diagnosi clinica di VOD è complessa perché i segni e i sintomi clinici possono verificarsi a seguito di altri processi che possono complicare il periodo post-trapianto come sepsi, malattia da trapianto contro ospite (GVHD), tossicità da ciclosporina, altri farmaci, emolisi o nutrizione parenterale. La biopsia epatica, sebbene più sicura dall’introduzione diffusa delle procedure transgiugulari, rimane pericolosa in questa popolazione trombocitopenica. Un saggio sensibile e specifico sarebbe prezioso per guidare la gestione ed evitare procedure diagnostiche invasive potenzialmente pericolose. Lungo queste linee diversi ricercatori hanno studiato vari marcatori di ipercoagulabilità per una possibile rilevanza patogena e predittiva. A parte il livello di bilirubina sierica, nessun marcatore di laboratorio è stato standardizzato come marcatore diagnostico della VOD e la gravità della VOD rimane definita retrospettivamente. Lee et al hanno analizzato 115 pazienti dopo BMT allogenico nel tentativo di identificare i marcatori diagnostici e di gravità del VOD. Dei 115 pazienti, 50 hanno sviluppato VOD.(1) Sono stati costruiti più modelli di regressione logistica che includevano variabili cliniche ed emostatiche rilevanti riconosciute. Tra le variabili emostatiche, solo l’antigene PAI-1 è stato identificato come marker indipendente per l’insorgenza di VOD. Ciò ha confermato i risultati di un precedente studio più piccolo, che PAI-1 è un potente marker diagnostico di VOD durante il primo periodo post-BMT e può distinguere VOD da altre cause di iperbilirubinemia post-BMT come GVHD e tossicità farmacologica. Inoltre, l’antigene PAI-1 e la bilirubina erano variabili indipendenti per predire la VOD grave.
La trombosi familiare è stata associata ad un aumento ereditario dell’attività plasmatica di PAI-1. I livelli aumentati di PAI-1 inoltre sono stati riferiti in una serie di circostanze compreso il malignità, la malattia del fegato, il periodo postoperatorio, lo shock settico, il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza, l’obesità e la malattia coronarica.
