Ligando bindingEdit
articoli di: fattore di crescita Trasformante beta famiglia e recettore TGF-beta famiglia
Il TGF beta superfamiglia dei ligandi sono: proteine morfogenetiche Ossee (BMPs), fattori di Crescita e differenziazione (GDFs), Anti-ormone mulleriano (AMH), Activin, Nodale e TGFß s. Segnalazione inizia con l’associazione di una superfamiglia TGF beta ligando per un TGF beta tipo di recettore II. Il recettore di tipo II è una chinasi del recettore della serina/treonina, che catalizza la fosforilazione del recettore di tipo I. Ogni classe di ligando lega ad un tipo specifico ricevitore di II. Nei mammiferi ci sono sette recettori di tipo I noti e cinque recettori di tipo II.
Esistono tre attivine: Activina A, Activina B e Activina AB. Le attivine sono coinvolte nell’embriogenesi e nell’osteogenesi. Regolano anche molti ormoni tra cui ormoni ipofisari, gonadici e ipotalamici e insulina. Sono anche fattori di sopravvivenza delle cellule nervose.
Il BMPs si lega al recettore della proteina morfogenetica ossea di tipo 2 (BMPR2). Sono coinvolti in una moltitudine di funzioni cellulari tra cui l’osteogenesi, la differenziazione cellulare, la specifica dell’asse anteriore/posteriore, la crescita e l’omeostasi.
La famiglia TGF beta comprende: TGFß1, TGFß2, TGFß3. Come il BMPs, i beta TGF sono coinvolti nell’embriogenesi e nella differenziazione cellulare, ma sono anche coinvolti nell’apoptosi e in altre funzioni. Si legano al recettore TGF-beta di tipo 2 (TGFBR2).
Nodale si lega al recettore activin A, tipo IIB ACVR2B. Può quindi formare un complesso recettoriale con recettore activin A, tipo IB (ACVR1B) o con recettore activin A, tipo IC (ACVR1C).
Quando il legame recettore-ligando avviene tramite azione locale, questo è classificato come segnalazione paracrina.
Receptor recruitment and phosphorylationEdit
Main article: TGF-beta receptor family § Type I
Il TGF beta ligand si lega ad un tipo II recettore dimero, che recluta un tipo I recettore dimero formando un complesso etero-tetramerico con il ligando. Questi recettori sono recettori serina / treonina chinasi. Hanno un dominio extracellulare ricco di cisteina, un dominio transmembrana e un dominio ricco di serina/treonina citoplasmatica. Il dominio GS del recettore di tipo I consiste in una serie di circa trenta ripetizioni di serina-glicina. Il legame di un ligando della famiglia beta TGF provoca la rotazione dei recettori in modo che i loro domini chinasi citoplasmatici siano disposti in un orientamento cataliticamente favorevole. Il recettore di tipo II fosforila i residui di serina del recettore di tipo I, che attiva la proteina.
Fosforilazione SMADEDIT
Ci sono cinque SMAD regolati dai recettori: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 e SMAD9 (a volte indicato come SMAD8). Ci sono essenzialmente due vie intracellulari che coinvolgono questi R-SMADs. TGF beta, Attivine, Nodali e alcuni GDF sono mediati da SMAD2 e SMAD3, mentre BMPs, AMH e alcuni GDF sono mediati da SMAD1, SMAD5 e SMAD9. Il legame del R-SMAD al recettore di tipo I è mediato da un dominio FYVE a doppio dito di zinco contenente proteine. Due di queste proteine che mediano la via beta TGF includono SARA (l’ancora SMAD per l’attivazione del recettore) e HGS (substrato di tirosina chinasi regolato dal fattore di crescita degli epatociti).
SARA è presente in un endosoma precoce che, per endocitosi mediata dalla clatrina, interiorizza il complesso recettoriale. SARA recluta un R-SMAD. SARA permette il legame del R-SMAD alla regione L45 del recettore di tipo I. SARA orienta l’R-SMAD in modo tale che il residuo di serina sul suo terminale C si trovi di fronte alla regione catalitica del recettore di tipo I. Il recettore di tipo I fosforila il residuo di serina del R-SMAD. La fosforilazione induce un cambiamento conformazionale nel dominio MH2 dell’R-SMAD e la sua successiva dissociazione dal complesso recettoriale e dalla SARA.
CoSMAD bindingEdit
Il RSMAD fosforilato ha un’alta affinità per un coSMAD (ad esempio SMAD4) e forma un complesso con uno. Il gruppo fosfato non agisce come un sito di attracco per coSMAD, piuttosto la fosforilazione apre un tratto aminoacidico che consente l’interazione.
TranscriptionEdit
Il complesso fosforilato RSMAD/coSMAD entra nel nucleo dove lega i promotori/cofattori della trascrizione e causa la trascrizione del DNA.
Le proteine morfogenetiche ossee causano la trascrizione degli MRNA coinvolti nell’osteogenesi, nella neurogenesi e nella specifica del mesoderma ventrale.
I beta TGF causano la trascrizione degli MRNA coinvolti nell’apoptosi, nella neogenesi della matrice extracellulare e nell’immunosoppressione. È anche coinvolto nell’arresto di G1 nel ciclo cellulare.
Activin provoca la trascrizione di MRNA coinvolti nella crescita gonadica, differenziazione degli embrioni e la formazione della placenta.
Nodale provoca la trascrizione di MRNA coinvolti nella specifica asse sinistro e destro, mesoderma e endoderma induzione.
