Trattamento della tossicità acuta di Tacrolimus con fenitoina in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi

Abstract

La farmacocinetica di tacrolimus è influenzata da molti fattori, tra cui variabilità genetica, infezioni acute, disfunzione epatica e farmaci interagenti, che possono determinare concentrazioni elevate. La gestione più appropriata della tossicità acuta di tacrolimus non è stata definita sebbene esistano casi clinici che descrivono l’uso terapeutico di induttori enzimatici per aumentare il metabolismo di tacrolimus e diminuire le concentrazioni. Stiamo riferendo sull’utilizzo della fenitoina per aiutare a ridurre le concentrazioni di tacrolimus in una serie di casi di quattro pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi con tossicità acuta sintomatica di tacrolimus che presentano concentrazioni sieriche elevate di creatinina, potassio e tacrolimus più alte di 30 ng/mL. In tutti e quattro i pazienti i potenziali agenti causali sono stati interrotti o trattenuti temporaneamente e sono stati somministrati da 300 a 400 mg/die di fenitoina per due o tre giorni. Entro tre giorni dall’inizio della fenitoina, tutti e quattro i pazienti hanno avuto una diminuzione della concentrazione di tacrolimus a meno di 15 ng/mL, un ritorno alla concentrazione di creatinina basale o vicina e la mancanza di effetti indesiderati correlati alla fenitoina. Pertanto, la fenitoina sembra essere un’opzione di trattamento sicura e potenzialmente benefica nei pazienti con tossicità sintomatica di tacrolimus.

1. Introduzione

Nel trapianto di organi solidi, tacrolimus (FK506) è emerso come la spina dorsale della maggior parte dei regimi immunosoppressivi . Tacrolimus esercita i suoi effetti immunosoppressori legandosi alla proteina legante l’immunofilina FK506 (FKBP12), formando un complesso che inibisce la defosforilazione indotta dalla calcineurina del fattore di trascrizione, fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) . Ciò provoca la soppressione della trascrizione dell’interleuchina-2 (IL-2) e l’inibizione delle azioni mediate dalle cellule T. Il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus è necessario a causa del suo ristretto indice terapeutico, al fine di mantenere un equilibrio tra sotto-immunosoppressione e conseguente rischio di rigetto con sopra-immunosoppressione e rischio di tossicità.

Esiste una notevole variazione nel profilo farmacocinetico di tacrolimus, con conseguenti a volte difficoltà nel mantenimento delle concentrazioni terapeutiche. Diversi fattori influenzano la farmacocinetica di tacrolimus, tra cui l’età o il sesso del paziente, la compromissione epatica e le varianze genetiche negli enzimi del citocromo P450 (CYP) e/o nell’espressione della glicoproteina P. Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4, il più abbondante degli enzimi CYP, che costituiscono circa un terzo degli enzimi CYP presenti nel rivestimento intestinale e nel fegato . È anche un substrato del sistema di trasporto P-glicoproteina (PGP). Come substrato di questi sistemi, tacrolimus è soggetto a numerose interazioni farmaco-farmaco. Gli inibitori del CYP3A4/PGP possono aumentare le concentrazioni di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni potenzialmente tossiche ed effetti avversi gravi come neuro – o nefrotossicità, mentre gli induttori possono ridurre le concentrazioni di tacrolimus con conseguente immunosoppressione subottimale e un elevato rischio di rigetto.

Esistono pochi dati sulla gestione delle tossicità acute di tacrolimus, sebbene sia stato descritto l’uso di induttori enzimatici per migliorare il metabolismo e ridurre le concentrazioni . La fenitoina è un antiepilettico comunemente usato e un potente induttore enzimatico. Qui, riportiamo sull’uso di fenitoina per gestire quattro casi di tossicità acuta di tacrolimus, essi stessi incitati da interazioni farmacologiche, che richiedono una riduzione urgente delle concentrazioni di tacrolimus.

2. Paziente 1

Un maschio bianco di 53 anni è stato ricoverato per lesioni renali acute e iperkaliemia 21 mesi dopo il trapianto di fegato per l’epatite C. Aveva una storia medica passata di virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite C ricorrente dopo il trapianto (grado 2, stadio 2) e malattia renale cronica di stadio 3 (CKD). Circa 2 settimane prima dell’ammissione, è stato convertito in regime ambulatoriale a un inibitore della proteasi (atazanavir) basato su una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Ha presentato alla clinica con nausea, vomito, una creatinina sierica (SCr) di 6,3 mg/dL (basale 1.7 mg/dL), potassio di 6,7 mEq / L e un livello minimo di FK > 30 ng / mL. Successivamente è stato ricoverato per idratazione, trattamento dell’iperkaliemia e monitoraggio della telemetria. Nonostante la somministrazione di polistirene sodico, l’idratazione e la sospensione di tacrolimus e HAART, il giorno 2 dell’ospedale, l’SCr è rimasto a 6,2 mg/dL, il potassio era 6 mEq/L e l’FK era >30 ng/mL. A causa dell’entità della compromissione renale, della mancanza di conoscenza del livello quantitativo preciso di FK e dell’imprevedibilità della clearance di tacrolimus in presenza dell’uso di atazanavir, è stata presa la decisione di iniziare la fenitoina come mezzo per indurre il metabolismo del farmaco. La fenitoina è stata somministrata per via orale alla dose di 200 mg due volte al giorno. La concentrazione di FK è diminuita a 22,3 ng/mL il giorno dopo l’inizio della fenitoina e poi a 11,7 ng / mL il giorno successivo. La fenitoina è stata continuata per 3 giorni e il paziente è stato dimesso 3 giorni dopo l’ammissione con un SCr di 3,9 mg/dL e livello di potassio entro il range di normalità. La terapia HAART è stata reintrodotta alla dimissione e ad una visita ambulatoriale 2 giorni dopo tacrolimus è stato reintrodotto. SCr alla fine è tornato al quasi-basale a 1 settimana dopo la dimissione, ed è rimasto stabile da allora.

3. Paziente 2

Una donna afroamericana di 57 anni era stata sottoposta a trapianto di cuore secondario a cardiomiopatia non ischemica, con un trapianto secondario a rigetto iperacuto entro 48 ore. Il suo decorso postoperatorio è stato ulteriormente complicato dallo sviluppo di infezioni ricorrenti della ferita sternale da candida che hanno richiesto una terapia antibiotica e antifungina a lungo termine e un’applicazione VAC intermittente della ferita. È stata ricoverata 9 mesi dopo il trapianto con febbri, dolore toracico e nausea due settimane dopo essere stata dimessa con fluconazolo 400 mg per via orale al giorno. È stato determinato che la paziente assumeva una quantità errata di tacrolimus in regime ambulatoriale, poiché era ricoverata con un SCr di 7,3 mg/dL (basale 1 mg/dL), potassio di 6,2 mEq/L e un livello di valle di FK >30 ng/mL. Nonostante la riduzione del fluconazolo e il mantenimento di tacrolimus all’arrivo, i livelli di SCr e FK sono rimasti rispettivamente a 7,4 mg / dL e > 30 ng/mL il giorno successivo. La fenitoina è stata quindi iniziata alla dose di 200 mg due volte al giorno il giorno dopo l’ammissione e continuata per 2 giorni. Nei giorni successivi, il livello FK è sceso da > 30 a 22.3, 10.6 e 4.1, mentre SCr è sceso a 2.6. Tacrolimus è stato reinizializzato 6 giorni dopo l’ammissione e l’SCR è ulteriormente diminuito al basale di 10 giorni. La funzione renale è rimasta stabile per circa 7 mesi dopo l’ammissione fino a quando il paziente è scaduto durante un’ammissione a causa di arresto cardiaco.

4. Paziente 3

Un uomo di 70 anni è stato sottoposto a trapianto combinato cuore-rene nel novembre 2010 per malattia renale allo stadio terminale e insufficienza cardiaca dovuta a cardiomiopatia ischemica. Ha avuto una recente diagnosi di nocardia disseminata ed era in trattamento stabile con sulfametossazolo-trimetoprim e moxifloxacina. Ha presentato un anno dopo il trapianto con nausea, diarrea, vomito, un SCr di 4,2 mg/dL (basale 0.8 mg/dL), potassio di 6,1 mEq / L e FK livello di valle > 30 ng / mL. All’insaputa del servizio di trapianto il paziente aveva anche recentemente iniziato a prendere integratori vitaminici / a base di erbe tra cui un rilascio prolungato, vitamina multipla ad alta potenza (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA) e un prodotto omega-3 (Super Omega-3, EPA/DHA con lignani di sesamo e estratto di frutta di oliva, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, Stati Uniti d’America). Il livello di FK è rimasto >30 ng / mL e SCr a 4.5 mg/dL il giorno dopo l’ammissione, a quel punto la fenitoina è stata istituita per via orale alla dose di 100 mg tre volte al giorno. Dopo 3 giorni di fenitoina, i livelli di SCr e FK sono scesi rispettivamente a 1,5 mg/dL e 8,6 ng/mL. Tacrolimus è stato iniziato 5 giorni dopo l’ammissione e l’SCr del paziente è tornato al basale 10 giorni dopo l’ammissione.

5. Paziente 4

Un maschio bianco di 58 anni è stato sottoposto a trapianto renale da donatore deceduto nel gennaio 2012 per malattia renale allo stadio terminale secondaria a ipertensione e diabete. Aveva anche una storia di insufficienza cardiaca diastolica, obesità, fibrillazione atriale e un episodio di rigetto acuto precoce trattato con globulina antitimocitaria. È stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva quasi 6 mesi dopo il trapianto con febbri e progressiva mancanza di respiro. Il paziente è stato successivamente trovato per avere una polmonite pseudomonal, così come nocardiosi polmonare. Al momento del ricovero, il suo SCr era di 3,5 mg/dL (basale di 2,1 mg/dL). Inoltre, il potassio era 6,4 mEq / L e il livello di valle di FK era 23,7. Voriconazolo empirico è stato iniziato all’arrivo prima della conoscenza degli organismi o del livello di FK e, nonostante il mantenimento di tacrolimus, la concentrazione è aumentata a >30 ng/mL con persistenza di disfunzione renale il giorno dopo l’arrivo. Inoltre, il paziente presentava una nuova compromissione epatica con AST/ALT superiori a 3 volte il limite superiore della bilirubina normale e totale di 1,8 mg / dL. Date le circostanze, la fenitoina è stata iniziata alla dose di 200 mg per via orale due volte al giorno e somministrata per 3 giorni. Dopo l’ultimo giorno di somministrazione di fenitoina, le concentrazioni di SCr e FK erano diminuite a 1.8 mg / dL e 6,3 ng / mL, rispettivamente. Tacrolimus è stato initato 6 giorni dopo l’ammissione e l’SCr è migliorato a 1,5-1,7 mg / dL per il resto dell’ammissione e fino ai giorni nostri.

6. Discussione

Il profilo farmacocinetico di tacrolimus è ben caratterizzato . Tacrolimus è metabolizzato quasi interamente dagli enzimi CYP3A presenti nel fegato e nella parete intestinale. L’espressione di questi enzimi può variare sostanzialmente tra i pazienti con conseguenti differenze significative nel metabolismo. Inoltre, una serie di altri fattori può causare ulteriori cambiamenti nel metabolismo e nelle concentrazioni di farmaci, tra cui età, sesso, comorbidità come diabete, insufficienza epatica, epatite C e altre infezioni acute, dieta e uso di farmaci interagenti concomitanti . Alcuni agenti, tra cui inibitori della proteasi, agenti antifungini e probabilmente integratori a base di erbe utilizzati dai nostri pazienti, agiscono come inibitori del CYP3A con conseguente diminuzione del metabolismo e un aumento della biodisponibilità di tacrolimus. Ad esempio, l’uso concomitante di fluconazolo con tacrolimus è stato associato a una diminuzione del fabbisogno di dose di tacrolimus del 40-60% e riduzioni empiriche del dosaggio sono state suggerite dal produttore quando usato con altri antifungini azolici . Inoltre, il fabbisogno di dose di tacrolimus è diminuito del 75-99% quando somministrato con vari inibitori della proteasi . Vari integratori a base di erbe sono stati trovati per interagire con tacrolimus e in generale si raccomanda che i destinatari del trapianto di evitarli . Queste interazioni sono sperimentate quasi immediatamente dopo l’inizio dell’agente interagente poichè l’inibizione può accadere non appena l’agente raggiunge l’enzima. Quando viene utilizzato un agente di induzione enzimatica, l’insorgenza e la durata dell’induzione possono variare da giorni a settimane poiché questi fattori dipendono dall’emivita sia del farmaco che dell’enzima CYP indotto . Un rapporto di 2 pazienti sottoposti a trapianto di cuore ha dimostrato la variabilità delle concentrazioni di tacrolimus fino a 10 giorni dopo la sospensione della fenitoina . Altri studi hanno indicato che l’attività catabolica degli enzimi di CYP può essere diminuita durante l’infezione con conseguente livelli elevati della droga . Ciò suggerisce che le concentrazioni elevate di tacrolimus nei nostri pazienti possono essere state in parte dovute anche a infezioni acute.

I sintomi della tossicità acuta di tacrolimus variano ampiamente, da mancanza di sintomi clinici a grave insufficienza renale o neurotossicità. Molto spesso i sintomi sono lievi e comprendono nausea, mal di testa, lievi tremori alle mani, aumento degli enzimi epatici, disturbi elettrolitici e lievi aumenti di SCr . Non esistono raccomandazioni terapeutiche per la tossicità di tacrolimus, poiché l’emodialisi e lo scambio plasmatico sono inefficaci e altre modalità come la lavanda gastrica e il carbone attivo sono solo minimamente efficaci e devono essere somministrate precocemente dopo la somministrazione . In alcune segnalazioni, gli induttori del CYP3A4 fenitoina e fenobarbital sono stati utilizzati in situazioni di sovradosaggio acuto per aumentare la clearance e facilitare la riduzione della concentrazione di tacrolimus . Questi agenti hanno anche il beneficio aggiuntivo della prevenzione delle convulsioni poiché le tossicità neurologiche, tra cui convulsioni e coma, sono ben documentate con tacrolimus. Sebbene la rifampicina sia un altro induttore forte del CYP3A4 noto per ridurre le concentrazioni di tacrolimus, abbiamo scelto di utilizzare la fenitoina per le sue proprietà antiepilettiche .

Nei nostri pazienti, i sintomi erano gravi con aumenti della SCr dal 67 al 630% del basale e livelli di potassio superiori a 6 mEq/L (vedere Tabella 1). A causa delle incertezze nel metabolismo e della velocità di clearance di tacrolimus in queste circostanze e del grave grado di danno renale osservato, abbiamo scelto di somministrare fenitoina nei nostri quattro pazienti. La fenitoina è stata scelta in quanto metabolizzata epaticamente e ben tollerata a dosi tipiche da 300 a 400 mg / die con i principali effetti collaterali correlati al tratto gastrointestinale. Ci sono altri effetti collaterali comuni che non ci aspettavamo di incontrare in quanto sono tipicamente correlati alla dose, come gli effetti sedativi sul sistema nervoso centrale, o si verificano con la terapia a lungo termine, come l’iperplasia gengivale. Questa interazione è stata utilizzata terapeuticamente nei nostri pazienti con una diminuzione riuscita dei livelli di tacrolimus a meno di 15 ng/mL con 3 giorni di fenitoina, ritorno della funzionalità renale al basale o vicino a tutti e quattro i pazienti e assenza di effetti collaterali (vedere Tabella 2 e Figura 1).

(a) Paziente 1

(b) Paziente 2

(c) Paziente 3

(d) Paziente 4

(a) Paziente 1
(b) il Paziente 2
(c) Paziente 3
(d) Paziente 4

Figura 1

Media della creatinina e FK livelli. Il giorno 0 rappresenta il primo giorno della somministrazione di fenitoina.

La nostra serie di casi ha alcune limitazioni. In primo luogo, poiché il nostro laboratorio non riporta concentrazioni specifiche di tacrolimus superiori a 30 ng/mL, la concentrazione effettiva di picco di tacrolimus non era accessibile, il che rende difficile valutare i livelli seriali e descrivere il tasso di eliminazione. Inoltre, la nostra serie di casi non ha incluso un gruppo di confronto che può essere utilizzato per valutare la differenza nell’eliminazione di tacrolimus e l’effetto effettivo della fenitoina sulla clearance di tacrolimus. È importante sottolineare che la fenitoina orale è stata utilizzata, piuttosto che la fenitoina IV, poiché il nostro obiettivo era anche quello di indurre gli enzimi CYP3A nel tratto gastrointestinale e nel fegato con conseguente ulteriore aumento dell’eliminazione di tacrolimus. La fenitoina IV è stata anche associata a più effetti collaterali rispetto alla formulazione orale, in particolare ipotensione durante la somministrazione e le reazioni al sito di iniezione.

In conclusione, la somministrazione a breve termine della fenitoina induttore enzimatico ha facilitato l’inversione di concentrazioni elevate di tacrolimus e grave compromissione renale in quattro pazienti sottoposti a trapianto di organi. Sulla base di questi risultati, la fenitoina sembra essere un potenziale trattamento nei casi gravi di tossicità di tacrolimus.

Conflitto di interessi

Nessuno degli autori ha alcun conflitto di interessi o relazioni finanziarie da rivelare.