ヨウ素と妊娠

概要

ヨウ素は甲状腺ホルモンの産生に必要な要素です。 妊娠中の甲状腺機能に対する食事中のヨウ素状態の影響をレビューします。 私たちは、妊娠のためのヨウ素代謝、恒常性、および栄養の推奨事項について説明します。 また，妊婦のよう素利用に及ぼす環境汚染物質の影響についても議論した。

1. 妊娠中のヨウ素恒常性

1.1。 ヨウ素の吸収と代謝

ヨウ素は、食品、水、またはサプリメントで消費され、胃および十二指腸に吸収されます（97％）。 人体のその知られていた使用だけは甲状腺ホルモンの生産にあります。 甲状腺によるヨウ素の取り込みは、摂取量によって異なります。 ヨウ素摂取量が十分である場合、甲状腺によって血液から除去される割合は、吸収されたヨウ素の10％から80％の範囲である。 血液から甲状腺へのヨウ素の積極的な輸送は、下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）および血液中のヨウ素の濃度によって調節される。 この活性輸送は、甲状腺上皮細胞の基底外側表面に存在するタンパク質であるナトリウム-ヨウ素シンポーター（NIS）によって媒介される。 甲状腺に入るヨウ素は酸化されて”活性”ヨウ素を形成し、チロシンをヨウ素化してモノヨードチロシン（MIT）およびジヨードチロシン（DIT）を形成する。 エーテル結合を介したMITとDITの結合は、甲状腺ホルモン、チロキシン（T4）とトリヨードチロニン（T3）を生成し、これらはサイログロブリンから切断され、ゴルジを通過し、末梢循環に分泌される。 T4およびT3の生成に向けられたすべてのステップは、甲状腺ペルオキシダーゼ（Tpo）によって刺激される（図1）。 循環中のT4およびT3の半減期は、T3では約1日であり、T4では7日である。 末梢のデイオジナーゼはさらに甲状腺ホルモンを代謝し、循環するヨウ素に添加する(図2)。 特に、deiodinase2(D2)は51の位置からのヨウ化物を裂くことによってextrathyroidal T3生産の大半に責任があります。 T4およびT3から裂かれるヨウ素は甲状腺剤によって再利用のために利用できる循環に再入ります。 Iodine that is not actively transported into the thyroid is primarily excreted in the urine (90%) with a very small amount present in the feces .

Figure 1

Thyroid hormone synthesis. NIS: Sodium-iodide symporter; T4: Thyroxine; T3: Triiodothyronine; MIT: Monoiodothyronine; DIT: Diiodothyronine; Tg: Thyroglobulin (I−: iodinated).

Figure 2

Thyroid hormone metabolism. D1: Type 1 deiodinase; D2: D3:Type2deiodinase;D3:Type3deiodinase;D3:Type3deiodinase。

1.2. 妊娠における生理学的変化

妊娠は甲状腺生理学にいくつかの大きな変化を引き起こす。 最初のものは、母体の甲状腺に対する需要の増加です。 T4の生産は妊娠初期から約50％増加します。 妊娠の間の循環のエストロゲンのハイレベルはシアル酸豊富なチロキシン結合のグロブリン(TBG)の異化を減らします。 その結果、循環TBGレベルは1増加する。5倍、循環の総T3およびT4のレベルを増加し、正常なunbound甲状腺ホルモンのレベルを維持するように甲状腺ホルモンの生産の増加を要求する。 さらに、早い妊娠で、甲状腺剤はTSHによってまたに結合し、TSHの受容器を刺激する人間の絨毛性ゴナドトロピン(hCG)のアルファサブユニットによってだけでなく、刺激されます。 hCGは、発達中の妊娠のsyncytiotrophoblastsによって産生される。 その生産は妊娠の最初の日に始まり、妊娠期間の9-11週にピークを迎えます。 レベルは妊娠のおよそ20週までそれから低下し、妊娠の残りの間安定しています。 最後に、胎盤は、おそらく胎児に通過する活性ホルモンの量を調節する手段として、それぞれ、不活性ヨードチロニン、逆T3および3、31-T2を生成する、T4 （図2）これらのプロセスはすべて、妊娠中の甲状腺ホルモンの必要性の増加に寄与する。

妊娠中の甲状腺ホルモン産生の増加には、十分なヨウ素の入手が必要です。 ヨウ素が豊富な地域では、女性は普通甲状腺剤で貯えられるヨウ素の10-20mgと妊娠を始め、継続的で十分なヨウ素摂取と、妊娠の増加された要求に応 しかし、ヨウ素の状態を反映した尿中ヨウ素濃度（UIC）は、急速に枯渇している甲状腺内ヨウ素貯蔵が不十分で妊娠を開始する可能性のあるヨウ素欠 十分なヨウ素が利用できなければ、TSHは上がり、その結果甲状腺腫は成長します。

妊娠中のヨウ素要求量が増加するもう一つの理由は、母体の糸球体濾過率の増加である。 ヨウ素は受動的に排泄されるので、摂取されたヨウ素の高められた損失で増加された腎臓の糸球体のろ過結果。

胎児と胎盤も母体の甲状腺ホルモンとヨウ素の割合を消費している。 胎児の甲状腺形成は、妊娠の約12週までに起こる。 胎児の甲状腺は、妊娠の約20週までにヨウ素を組織化することができる。 この時間の前に、母体のT4—少量で胎盤を通過することができる甲状腺ホルモンの唯一の形態—は、胎児の代謝ニーズを満たすのに十分でなければな 胎児の脱イオジナーゼは、母体のT4を生物活性T3に変換する。 胎児の甲状腺機能が確立されれば、ヨウ素の胎児の甲状腺の転換は大人より大いに高いです。 したがって、母親の摂取によってのみ支持される胎児のヨウ素貯蔵は、継続的にリフレッシュされなければならない。

ヨウ素の恒常性は、代謝ニーズが変動するため、三つのトリメスターにわたって変化する。 分娩後、母体のヨウ素は、授乳中の新生児へのヨウ素の唯一の供給源であり続けている。 NISは胸のティッシュにあり、初乳および母乳のヨウ素を集中させるために責任があります。

2. ヨウ素欠乏症の影響

2.1. 重度のヨウ素欠乏症の影響

妊娠中の重度の食事母親のヨウ素欠乏症は、母親と胎児の両方の甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があります。 重度のヨウ素欠乏症は、自然流産、未熟児、死産などの産科的転帰が悪いことと関連しています。 甲状腺ホルモンは、神経の移動、髄鞘形成、およびシナプス伝達および可塑性に不可欠な役割を果たしています。 動物モデルは妊娠の間の穏やかで、一時的な母性的なhypothyroxinemiaが皮質下の白質および海馬を含む異なった皮層の異所性ニューロンに終って胎児の神経の移動を、 したがって、ヨウ素欠乏症は、先天性異常、知性の低下、および神経学的クレチン症（痙性、聴覚障害、精神的欠乏、および目を細めを含む）を含む胎児への悪影響 世界的な公衆衛生の努力にもかかわらず、ヨウ素欠乏症は精神遅滞の世界的な一流の予防可能な原因に残ります。 重度のヨウ素欠乏症は、明白な精神遅滞がない場合の幼児期の知的発達にも関連している。 2005年の中国研究のメタアナリシスでは、ヨウ素十分地域に生息する子供の知能指数（IQ）と、ヨウ素十分地域に生息する子供のiqを比較し、平均して12.45ポイント高かったことが分かった。

2.2. 軽度から中等度のヨウ素欠乏症の影響

軽度から中等度のヨウ素欠乏症の影響は、重度のヨウ素欠乏症の影響よりもよく理解されていません。 軽度から中等度の母体のヨウ素欠乏症の神経発達への影響に関する仮説は、軽度の母体の甲状腺機能低下が子孫に及ぼす新生児の影響を調べる研究から外挿されている。 Popら。 その妊娠期間で高いft4レベルを持つ女性の乳児と比較して、妊娠の最初の学期で十パーセンタイル以下のft4レベルを持つ女性の10ヶ月の幼児の 低い母体ft4と乳児は有意に低い精神運動スコアを持っていた。 Henrich et al. 18歳と30ヶ月で、正常なTSHを持つ女性の3659人の子供たちで表現力豊かな語彙を勉強しましたが、ft4を変化させました。 彼らは、より低い母親のft4が表現力豊かな言語遅延のリスクの増加と関連していることを発見した。 Haddow et al. 妊娠中の無症状甲状腺機能低下症の女性の7-9歳の子供のIQを評価し、第二期のTSHの上昇によって同定され、これらの子供のIQスコアは、第二期の正常な甲状腺機能を有する一致した女性の子供よりも平均7ポイント低いことを発見した。 これらの研究はすべて、軽度の甲状腺機能低下が胎児の神経発達に及ぼす影響を強調しています。 しかし、ヨウ素が十分な地域で行われたため、甲状腺機能低下はヨウ素欠乏に直接起因するものではありません。

小さな研究では、軽度から中等度のヨウ素欠乏症の母親の子孫における注意欠陥多動性障害（ADHD）の有病率が、”わずかに”ヨウ素が十分な地域の母親の有病率と比較して有意に高いことが分かった。 ヴァーミリオ他 これらの子供たちを10年以上追跡し、最終的にADHDのヨウ素欠乏地域からの子供の68.7％を診断しました。 対照的に、ヨウ素十分領域の子供のいずれもADHDと診断されなかった。 ADHDと診断された子供の63.6%は妊娠初期にhypothyroxinemicであると知られていたヨウ素欠乏区域の母に生まれました。

3. ヨウ素状態の評価

世界保健機関(WHO)/ヨウ素欠乏障害の制御のための国際評議会/国連児童基金(UNICEF)は、妊娠中の集団におけるヨウ素状態の評価のための主なツールとして、中央値UICを推奨している。 これは24時間にまたは点のコレクションとして測定し、リットルごとのまたはグラムのクレアチニンごとのmcgとして表すことができます。 UICは最近のヨウ素摂取量の影響を強く受けているため、個体群のヨウ素状態を決定するためにのみ使用でき、個体群のヨウ素状態を決定するために 最適な尿中ヨウ素パラメータの中央値は、妊娠中の100-199mcg/Lの中央値よりも高く、非妊娠集団におけるヨウ素充足と一致している（表1）。

4. 妊娠中のヨウ素栄養

4.1。 1日の推奨摂取量

WHOは、妊娠中および授乳中の女性に毎日約250mcgのヨウ素の摂取を推奨しています。 ヨウ素のための医学の推薦された毎日の手当の米国の協会は妊娠の間に220mcgおよび授乳期の間に290mcgです。 アメリカ甲状腺協会（ATA）は、妊娠中に十分な毎日のヨウ素摂取を強く提唱し、特に北米の女性が適切なレベルを達成するために、妊娠および授乳中にヨウ化カリウムのサプリメントとして毎日150mcgのヨウ素を摂取することを推奨している（表2）。

4.2. ヨウ素充足の達成

多くの地域で、推奨されるヨウ素摂取量は食事だけで満たされる可能性があります。 ヨウ素は複数の形態で食事に入る。 一部の地域では、ヨウ素は飲料水にも存在します。 世界的に、塩のヨウ素化はヨウ化物が付いている市販の塩の安価な噴霧がヨウ素欠乏の無秩序を逆転できること20世紀の認識から湧いている進行中の努力である。 米国では、女性はヨウ素添加塩を介してだけでなく、他の食品にもヨウ素にさらされています。 牛乳、ヨーグルト、およびその他の乳製品には、乳業におけるヨードフォール洗浄剤の使用および牛飼料のヨウ素補給の結果としてヨウ素が含まれています。 ある米国の商業パンはヨウ素酸塩のコンディショナーの使用によるヨウ素のハイレベルをまた含んでいます。 米国の食品医薬品局による最近の総食事療法の調査は米国のヨウ素のための主要なnonsalt源としてこれら二つの食糧グループを支えます。 . 市場バスケット分析では、米国成人の1日平均ヨウ素摂取量は、1人あたり138-353mcgで十分であると計算されました。

米国では食事および塩中のヨウ素が継続的に利用可能であるにもかかわらず、国民健康栄養調査（NHANES）のデータは、米国全体のヨウ素摂取量が320mcg/Lの尿中ヨウ素濃度の中央値から1970年に160mcg/Lに2003年に減少していることを示している。 2001年から2006年までの米国の妊婦の全体的な中央値UICは153mcg/Lで限界的であった。 NHANES2005-2008は、生殖年齢の米国女性の35.3％がUIC<100mcg/Lを持っていたことを示しました。 米国では、一般集団と比較される妊娠した人口の穏やかなヨウ素不足のより高い流行があります。 UIC<50mcg/Lの妊娠中および生殖年齢の非妊娠女性の割合は、連続NHANES分析によって文書化されているように、過去40年間で4％から15％に増加しています。 これらのデータは、米国では、この脆弱な人口の増加割合がヨウ素欠乏症のリスクがある可能性があることを示唆している。 世界的には、ヨウ素欠乏は依然として重要な公衆衛生上の問題であり、世界の人口の推定31％が依然としてヨウ素欠乏地域に住んでいます。

4.3. ヨウ素補充

食事中のヨウ素の摂取が不十分な場合は、補充が必要です。 但し、十分な補足は米国で現在容易に達成可能ではないです。 すべての米国の規定およびnonprescription出生前のビタミンの最近の調査はおよそ50%だけヨウ素を含んでいたことを明らかにした。 ヨウ素が昆布の形で提供された出生前のマルチビタミンでは、毎日のヨウ素の量は劇的に変化し、昆布を補給のための信頼できない供給源にした。 ヨウ化カリウムの形でヨウ素を含む出生前ビタミンの中で、測定されたヨウ素レベルはより信頼性が高かった。 但し、150mcgのヨウ化カリウムが原料としてリストされていたときに、固まりの23%はカリウムに帰因していました、従ってヨウ化物の平均119mcgの毎日の線量でだけ、ATAによって推薦される150mcgの毎日の線量より低い提供します。 世界的には、WHOが定めるヨウ素要件を満たすための戦略は、地域および地域の食事摂取量によって異なります。

4.4. ヨウ素過剰のリスク

妊娠中の許容可能なヨウ素摂取量の上限に関する論争がある。 ヨウ素が大きい過剰にあるとき、thyroglobulinのヨウ素処理は激しいWolff-Chaikoffの効果によって鋭く禁じられます。 この機構はよく理解されていないが、新たに形成されたヨード脂質またはヨードラクトンが一時的に甲状腺ペルオキシダーゼ合成を阻害することを含むと考えられている。 数日後、甲状腺は、基底外側膜上のNISをダウンレギュレートし、それによって甲状腺に入るヨウ素の流入を調節することによって、急性Wolff-Chaikoff効果から”脱出”す 胎児の甲状腺は、妊娠約36週まで急性Wolff-Chaikoff効果から逃れる能力を獲得しません。 したがって、母体のヨウ素負荷は、潜在的に胎児を引き起こす可能性があるが、母体ではない甲状腺機能低下症を引き起こす可能性がある。 医学研究所は、妊娠中に毎日1,100mcgの食事ヨウ素の上限を推奨していますが、WHOは一日あたり500mcgの上限を推奨しています。 ヨウ素欠乏症を矯正することの利点は、補充が過剰でない限り、補充のリスクをはるかに上回ります。 調査はヨウ素の補足を与えられた調査グループの高められた臍帯および胎児TSHを示しました。 しかし、これらの新生児の間で予後が悪いことは示されておらず、対照的に、二つの研究は、これらのグループで改善された神経認知的転帰を示している。

5. 欠乏集団におけるヨウ素補充の影響

5.1. 母体の甲状腺機能への影響

軽度から中等度のヨウ素欠乏女性におけるヨウ素補充の影響を評価する研究では、母体の甲状腺機能に関して様々な結果 但し、この人口のヨウ素の補足は全面的に安全なようである。 ロマーノ他 補足されなかった18人の女性と比較される120-180mcgのヨウ素化された塩の形で毎日のヨウ素の補足を受け取っている17人の妊婦の増加された甲状腺剤 Pedersen et al. ランダムに割り当てられた47ヨウ素欠乏妊婦のいずれかを開始するには200mcg毎日ヨウ化カリウムまたはプラセボ妊娠の17-18週で. 未処理群は甲状腺量が増加しただけでなく，母体およびさい帯血サイログロブリンおよび母体ＴＳＨも増加した。 母体血または臍帯血甲状腺ホルモン値に差は認められなかった。 対照的に、Antonangeli et al. 対照と比較して、毎日50mcgまたは200mcgのヨウ化物にランダムに割り当てられた67人の妊婦における母体TSH、甲状腺ホルモン、サイログロブリン、または甲状腺容積に有意差は認められなかった。 Liesenkötter et al. 同様に、対照と比較して毎日300mcgのヨウ素を補充した38人の妊婦における母体の甲状腺量に差はなく、母親または新生児の甲状腺機能検査に差はな NohrおよびLaurbergは対照と比較される150mcgのヨウ素を含んでいた毎日のmultivitaminと補われる49人の母からの新生児の増加された臍帯血TSHを見つけました。 しかし、ft4は、対照母親対治療の新生児でわずかに高かった。 母体および胎児の甲状腺機能への影響に関する結果は様々であるが、これらの初期の研究のいずれも、子孫の神経認知的転帰に対処していない。

5.2. 重度の欠乏症におけるヨウ素補充：子孫への影響

重度のヨウ素欠乏におけるヨウ素補充がクレチン症のリスクを有意に減少させることを実証する最初の研究は、1970年代に行われた。 パプアニューギニアの重度のヨウ素欠乏女性は、妊娠状態にかかわらず、ヨウ素補給を与えられた。 未処理の母親から生まれた乳児の6％がクレチン症を持っていたが、治療されたグループからの子孫は、クレチン症の証拠を持っていませんでした。 その後の研究は、深刻なヨウ素欠乏であることが知られているザイール、中国、ペルー、エクアドルで行われました。 すべての4つの研究は、母親が妊娠中にヨウ素補充を受けた子供のための様々なが、一貫して改善された認知スコアを示した。

5.3. 軽度から中等度のヨウ素欠乏におけるヨウ素補給: 子孫への影響

最近、妊娠初期にヨウ素補充を受けた軽度から中等度のヨウ素欠乏女性の乳児における神経学的転帰の改善が確認された。 Velasco et al. 妊娠初期に毎日133人の妊婦に300mcgのヨウ素を補充し、3-18ヶ月の年齢での子孫の心理的発達を61人の対照女性のグループの子孫と比較して調べた。 補充の開始時に、治療群は、それぞれ、WHO基準に従って適切な、妊娠153週未満および10週以上で開始された女性の間で153mcg/Lおよび213mcg/Lの適切な平均Uicを しかし、第三期までに、治療群と対照群のUICsに有意差が見られた。 治療された女性の平均UICは203mcg/Lであったが、対照群の平均値は87mcg/Lであり、軽度から中等度のヨウ素欠乏症と一致した。 3-18ヶ月での精神運動評価は、治療された群の子孫で有意に高かった。 このグループ内では、精神運動スコアはまた、その血清ft4測定ft4が低下したものと比較して、妊娠中に安定したままだった女性の子孫で高いことが

Berbel et al. 適度にヨウ素不足のスペインの妊婦に穏やかにの200のmcgの毎日のヨウ素補足の効果を検査した。 女性は三つのグループに分けられ、そのうちの一つは妊娠4-6週間でヨウ素補充を開始し、第二は12-14週間で、第三は産後期間にのみ開始された。 以前の研究と一致して、神経認知スコアは、産後まで開始しなかった女性と比較して、妊娠中にヨウ素補充を受けたグループで有意に高かった。 重要なことは、神経認知スコアはまた、妊娠期間の4-6週で補充を開始した人と比較して、臓器形成中に、妊娠期間の12-14週でヨウ素補充を開始した群で有意に高かった。

ADHDリスクに対するヨウ素補充の影響は研究されていない。

6. 環境汚染物質の影響

妊娠中のヨウ素栄養が不十分な女性は、環境甲状腺破壊物質の影響に対して特に脆弱である可能性があります。 Pharmacologic線量で、複数の環境の汚染物は甲状腺剤およびそれに続く甲状腺剤機能でヨウ素通風管に影響を与えることができます。 低線量の過塩素酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩への露出はすべて米国で遍在しています。 三つの物質はすべて、ナトリウム-ヨウ素シンポーター（NIS）の競合阻害剤である。

6.1. 過塩素酸塩

過塩素酸塩は、環境NIS阻害剤の中で最も強力であり、ヨウ素よりもNISに対する親和性の約30倍を示す。 これは、ロケット燃料に使用される固体推進剤の製造の副産物である。 それはまた世界中で使用されるチリの硝酸塩肥料で見つけられました。 米国では、レタス、小麦、乳製品などの食品に摂取されており、一部の地域では地下水の低レベルで検出されています。 幼児方式の過塩素酸塩のレベルの調査はテストされる米国の方式のブランドの低レベルを見つけました。 過塩素酸塩は環境だけでなく人体においても非常に安定であり、尿濃度を用いて暴露を確実に評価することができる。 In vitroでの研究では、薬理学的用量で過塩素酸塩が組織へのヨウ素の活性輸送を減少させることが実証されている。 NIS阻害剤への低レベルの環境曝露は、甲状腺機能障害を引き起こす甲状腺へのヨウ素摂取を減少させる可能性があり、また、母乳へのヨウ素のnis媒介 妊娠中および授乳中の女性の子孫は、これらの影響のリスクが最も高い可能性があります。

脆弱な集団における甲状腺の状態に対する低レベルの環境過塩素酸塩の臨床的影響は不明のままである。 NHANES2001-2002分析は、収集されたすべての尿サンプル（）中の過塩素酸塩の低レベルを検出した。 この大規模な研究では、過塩素酸塩と総T4との間に逆相関があり、女性ではTSHと正の相関があったが、男性ではなかった。 この関係は、UICが<100mcg/Lの女性の間でより強かった。 甲状腺機能に対するこの効果は、他の研究では複製されていない。 健康な人間の主題に過塩素酸塩の増加する量を管理する複数の前向き研究は大量服用で甲状腺のヨウ素通風管の減少以外甲状腺機能の類似した 環境過塩素酸塩暴露の別の断面研究は、1600ヨウ素欠乏妊婦の間で最初の学期の甲状腺機能との関連を見つけることができませんでした。 過塩素酸塩は、いくつかの小規模な研究で母乳および初乳中で同定されているが、母乳育児による新生児の消費が乳児のヨウ素状態を損なうことを示唆するデータはまだない。

6.2. 他のNIS阻害剤

チオシアン酸塩は、NISのより強力な競合阻害剤である。 それはタバコの煙から作り出されるシアン化物の代謝物質で、さまざまな食糧にあります。 喫煙している妊婦の間では、T4の減少、TSHの増加、および甲状腺の拡大が報告されています。 別の研究では、喫煙と母乳ヨウ素濃度の低下との関連が示された。 チオシアン酸塩と比較して、過塩素酸塩はNISに対する親和性の15倍を有するが、一方または両方の累積効果は依然として脆弱な集団にリスクをもたら

硝酸塩は、過塩素酸塩またはチオシアン酸塩よりもNISに対する親和性が有意に低い。 しかし、それは有機材料の分解の副産物として遍在している。 それは土壌や地下水に存在し、事実上すべての作物、特に根菜類に見られます。 亜硝酸ナトリウムは、食品防腐剤としても使用されます。 米国の1日あたりの硝酸塩の平均毎日の大人の取入口は75-100mgの日刊新聞です。 ブルガリアおよびスロバキアからの複数の最近の調査は非常に高い硝酸塩の集中への慢性の露出のヨウ素十分な区域の甲状腺腫および無症候性の甲状腺機能低下症の高められた危険を提案します。 米国で行われた小規模な研究では、同じ関連性を実証することができませんでした。

これらの個々の汚染物質がヨウ素の利用と甲状腺機能に及ぼす独立した影響は小さいかもしれないが、米国の生殖高齢女性のヨウ素摂取量の減少に向けた全国的な傾向とともに、それらの累積曝露が甲状腺機能に悪影響を及ぼすかどうかはまだ分かっていない。

7. 結論

妊娠中または授乳中の女性は、食事のヨウ素所要量が増加しています。 重度のヨウ素欠乏症は、母体および胎児の有害な結果をもたらす。 妊娠中の軽度から中等度のヨウ素欠乏症でさえ、産科および新生児の転帰に悪影響を及ぼす。 早期ヨウ素補充の新生児神経認知的影響に関する最近のデータは、患者が妊娠していることを認識したらすぐに適切なヨウ素摂取を開始すべきであ 授乳中の女性およびその乳児におけるヨウ素補充の影響についての研究が必要である。 妊婦を気遣う提供者はこの必要な微量栄養素に気づき、先入観、妊娠および授乳期中の十分なヨウ素の取入口を勧めるように励まされます。

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