만성 림프구성 백혈병에 대한 맞춤형 치료

따라서,유전자 손상 응답 경로의 구성 요소의 무결성은 이러한 치료의 성공에 큰 관련성.

TP53 종양 억제

의 삭제 17p 은 가장 강력한 독립적인 부작용 전조 요소를 위해,생존과 관련된 짧은 평균 치료-무료 환자의 생존 CLL. 이 결실은 종양 억제 유전자의 손실을 수반하며,초기 단계의 5-7%의 클루전증 환자에서 발견되는 반면,진행성 불응성 질환 환자의 25-40%에서 발견됩니다. 또한,17 피 삭제와 함께 항상 발견되는 것은 아닌 변이의 존재 또한 매우 관련이 있다. 치료받지 않은 환자에서 변이의 발생률은 약 10%인 반면,플루다라빈에 불응성이 있는 클루다라빈 환자에서 더 높은 비율이 발견된다. 최근의 몇몇 연구들은,비록 17 피실험자의 변이가 17 피실험자의 변이와 연관되어 있는 것으로 자주 발견되지만,17 피실험자의 변이 없이 17 피실험자의 변이를 가진 환자의 예후는 17 피실험자의 변이와 비교할 수 있는 비율이 적은 것으로 나타났다.

변이만 존재할 때 피 53 의 기능 상실은 변이된 대립유전자의 중복을 초래할 수 있는 단임상 이형성과 같은 다른 메커니즘에 의해 설명될 수 있다. 또한,지배적 인 부정적인 영향을 가진 돌연변이는 남아있는 야생 형 대립 유전자의 존재하에 존재할 수 있습니다. 중요한 것은 다양한 유형의 돌연변이가 다른 예후 적 의미를 가지고 있는지 여부를 배제하는 것입니다. 일부 고형 신 생물에서 관찰 된 바와 같이,발기인의 비정상적인 메틸화에 의해 기능이 손실 될 수 있습니다.

이 유전자는 11 번 염색체에 위치하고 있습니다. 11 분기의 삭제는 10-20%의 환자에서 발견되며 손상된 임상 결과를 제공합니다. 추가적으로,잔여 대립 유전자에 있는 현금 인출기의 수반하는 돌연변이를 가진 그 환자는 더 나쁜 예후가 있기 위하여 보고됩니다. 이러한 의미에서,오스틴 등. 11 분기 결실을 가진 72 명의 환자 코호트에서 두 번째 대립 유전자가 환자의 36%에서 돌연변이되었으며,이 환자들은 야생형 대립 유전자를 유지하는 환자보다 생존율이 낮다는 것을 발견했습니다. 중요 한 것은,그들은 또한 두 번째 돌연변이 기 압 대립 유전자와 함께 11 분기의 삭제와 함께 그 경우 전시 역기능 응답 유전자 손상 관찰. 이 코 호트에서 케이스의 60%이상 남아 있는 대립 유전자;에 어떤 기 압 돌연변이 없 유의 관련 따라서,추가 경로(예:,세포주기와 세포 사멸에 연루 유전자)가난한 임상 과정으로 이어지는 아마 11 분기 삭제 환자에서 규제 완화.

비록 플루다라빈에 내성이 있지만 이 두 유전자에 내재적 결함이 없는 환자의 상당 부분이 있다. 플루다라빈에 불응성인 환자들을 대상으로 한 연구에 따르면 이들 중 절반 이상이 이러한 결함으로 설명될 수 없는 것으로 나타났다. 또한,이러한 분자 구성 요소들 역시 고려되어야 한다. 흥미롭게도,낮은 수준의 미르-34 은 플루다 라빈-불응 환자에서 발견되었으며,또한 17 마력 결실없이 발견되었다. 다른 메커니즘,규제 완화와 같은,비동종,최종 결합 유전자 복구 경로,또한 화학요법 에이전트에 대 한 저항의 메커니즘으로 제안 되었습니다. 따라서 일반적인 치료에 대한 반응이 좋지 않은 사례를 확인하고 이러한 환자를위한 새로운 특정 치료법을 촉진하기 위해 치료에 대한 저항 메커니즘을 조사하는 것이 매우 중요합니다.

이러한 약물에는 다음과 같은 단일 클론 항체가 포함됩니다. 또한 이러한 환자의 결과가 좋지 않으면 초기 동종 줄기 세포 이식의 후보가 될 수 있습니다.

Alemtuzumab,인간답게 된 anti-CD52 단일 클론항체,증명되었에서 효과적인 환자 17p 삭제 및 TP53 돌연변이가 있습니다. 그 작용 메커니즘은 보체 매개 세포 독성 및 항체 의존성 세포 매개 세포 독성을 기반으로합니다. 피하알렘투주맙을 사용한 최근의 2 상 임상시험에서,17 분기의 결실,11 분기의 결실 또는 53 분기의 돌연변이에 따른 반응의 차이는 발견되지 않았다.

플라보피리돌은 세포내 생체 내 활성을 입증한 억제제이다. 1 단계 연구에 포함된 고위험 세포유전자전증 환자에서 관찰된 유망한 효과는 2 단계 임상시험을 촉진하여 64 명의 중증 전처리 환자를 등록시켰다. 또한,본 발명의 다른 실시형태에 따른 세포 독성을 입증할 수 있다.

마지막으로,고용량 메틸 프레드니솔론은 손상된 환자에서 효능을 입증했다. 고용량 메틸 프레드니솔론과 알렘 투주 맙 또는 리툭시 맙과 같은 단일 클론 항체의 조합이 현재 탐구되고 있습니다.

이러한 치료는이 하위 그룹의 환자에서 어느 정도의 효능을 보여 주었지만,반응은 일반적으로 짧은 기간을 가지며 이들 환자의 중앙값은 여전히 좋지 않습니다. 따라서,이 환자 하위 집합에 대한 새로운 치료 접근법이 시급히 요구된다. 한편,보다 집중적 인 치료,특히 동종 줄기 세포 이식을 위해 새로운 면역 화학 요법 조합 또는 예후가 좋지 않은 유전 적 수차에 대한 내화성을 나타내는 환자를 고려해야합니다.

미세 환경의 생존 신호

내재적 요인 외에도 미세 환경의 영향은 백혈병 개체군 유지에 관여 할 수 있습니다. 현재 치료 반응의 높은 숫자를 달성,비록 환자 그들의 질병에서 재발을 계속 합니다. 대부분의 아마,특정 해부학 적 영역의 보호 미세 환경,특히 림프절과 골수,악성 클론을 지탱하고,재발의 근원이다. 이와 관련하여 비 백혈병 세포의 여러 신호(예: 또한,난포성 수지상 세포,골수 기질 세포,일-6-생성 내피 세포,기질 세포 유래 인자-생성 간호사 유사 세포 및 시디 40 리간드-발현 시디 4+티 세포)가 클레 전 세포에 생존 신호를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서,이 유리한 미세 환경은 세포 사멸에서 세포 사멸 세포를 구출하는 데 중요한 역할을 할 수,화학 요법 에이전트에 대한 저항을 촉진. 백혈병 세포뿐만 아니라 비 백혈병 세포와의 상호 작용을 억제하는 새로운 치료법은 유망한 치료 전략입니다.