방사성 의약품:방사선 요법이 분자 시대에 진입

2020 년 10 월 26 일

지난 20 년 동안 많은 종류의 암이 치료되는 방식에 큰 변화를 가져 왔습니다. 표적 요법은 암세포의 특정 단백질을 차단하여 성장,분열 및 확산을 돕습니다. 면역 요법은 암 퇴치를 돕기 위해 신체의 면역 체계를 자극하거나 억제합니다. 그러나 오랫동안 사용 된 치료법(수술,화학 요법 및 방사선 요법)은 대부분의 암 치료의 중추로 남아 있습니다.

방사선 요법은 100 년 전에 암 치료에 처음 사용되었습니다. 모든 암 환자의 약 절반이 치료 중 어느 시점에서 여전히 그것을받습니다. 그리고 최근까지,대부분의 방사선 요법은 100 년 전과 마찬가지로 신체 외부의 방사선 광선을 전달하여 신체 내부의 종양을 죽임으로써 주어졌습니다.

효과적이지만 외부 방사선은 부수적 인 손상을 일으킬 수 있습니다. 심지어 현대 방사선 치료 장비,”당신은 종양에 도착하는 정상 조직을해야합니다,”찰스 쿠 노스 박사는 말했다. 방사선 치료의 유래 부작용은 대우된 바디의 지역에 달려 있고 그러나 맛,피부 변화,탈모,설사 및 성적인 문제의 손실을 포함할 수 있습니다.

현재 연구자들은 방사성의약이라고 불리는 새로운 종류의 약물을 개발하고 있는데,이 약물은 암세포에 직접 그리고 구체적으로 방사선 요법을 전달한다. 지난 몇 년 동안 새로운 방사성 의약품을 테스트하는 연구 및 임상 시험의 폭발을 보았습니다.

이 연구들은 세포 수준에서 방사선 요법을 표적으로하는 것이 치료의 단기 및 장기 부작용의 위험을 줄이는 동시에 암세포의 작은 침전물조차도 몸 전체에 사망 할 수있는 잠재력을 가지고 있다고 제안했다.

“나는 그들이 향후 10~15 년 안에 방사선 종양학을 변화시킬 것이라고 생각한다”고 쿠 노스 박사는 말했다.

자연 친화력 구축

세포에 직접 방사선을 전달하는 것은 그 자체가 새로운 접근 방식이 아닙니다. 방사성 요오드라고 불리는 그러한 치료법 중 하나는 1940 년대부터 일부 유형의 갑상선 암을 치료하는 데 사용되었습니다.요오드는 갑상선 세포에 자연적으로 축적됩니다. 이 원소의 방사성 버전은 실험실에서 생산 될 수 있습니다. 섭취될 때(환약 또는 액체로),그것은 안으로 축적하고 갑상선 수술 후에 넘어서 남겨둔 암세포를 죽입니다.

비슷한 자연친화성이 2013 년 전이성 전립선암 치료를 위해 승인된 라듐 223 디클로라이드(소피 고)와 같이 뼈로 퍼진 암을 치료하는 약물 개발에 이용되었다. 암세포가 뼈에서 자랄 때,부서버리기 위하여 침입하는 뼈 조직을 일으키는 원인이 됩니다. 몸은 그 때 그 뼈를 대체해서 이 손상을 고치는 것을 시도합니다—뼈 회전율에게 불린 과정.

방사성 원소 라듐은”칼슘 분자처럼 보이므로 암이 성장하는 부위와 같이 뼈 회전율이 가장 높은 신체 부위에 통합됩니다.”라고 쿠 노스 박사는 설명했다. 라듐은 가까운 암세포를 죽일 수 있습니다.

이 방사성 화합물은 모두 도움없이 암세포로 이동합니다. 연구자들은 다른 암을 구체적으로 표적으로하는 새로운 방사성 분자를 설계 할 수 있을지 궁금해했다.

그들은 방사성 분자,표적 분자(암 세포를 구체적으로 인식하고 래치)및 두 가지를 결합하는 링커의 세 가지 주요 구성 요소로 구성된 엔지니어링 방사성 의약품을 구상했습니다. 이러한 화합물은 주입,주입,흡입 또는 섭취 한 다음 혈류로 들어갈 수 있습니다.

암 표적화 분자와 암세포를 죽이는 분자를 연결하는 아이디어 또한 새로운 것이 아니다. 예를 들면,특정 암세포에 묶는 항체가 유독한 약에 연결되는 항체 약 접합체에게 불린 몇몇 약은 암 대우를 위해,승인되었습니다.

그러나 이러한 약물을 만들기 위한 노력은 한정된 성공을 거두었으며,쿠노스 박사는 독소가 암세포에 가까이 있는 것만으로는 충분하지 않다고 설명했다. 독 소 내부 촬영 하 고 손상을 일으킬 충분히 오래 세포 안에 있어. 많은 암세포는 그 일이 일어나기 전에 독소를 바로 펌핑 할 수있는 메커니즘을 가지고 있거나 개발합니다.

방사성 의약품은 약물이 세포 내부에 들어갈 수있을 때 가장 잘 작동합니다. 그러나 그것은 그들이 효과적 일 필요는 없습니다. 일단 방사성 의약품이 암세포에 붙어 있으면 방사성 화합물은 자연적으로 분해됩니다. 이 붕괴는 인근 세포의 유전자를 손상시키는 에너지를 방출합니다. 그리고 세포의 유전자가 회복 불가능하게 손상되면 그 세포는 죽습니다. 암세포는 방사선에 의한 유전자 손상에 특히 민감합니다.

사용되는 방사성 화합물의 종류에 따라,생성 된 에너지는 방사성 의약품에 결합 된 세포뿐만 아니라 그 세포를 둘러싼 약 10~30 개의 세포를 관통 할 수있다. 이것은 단 하나 방사성 약제 분자로 죽을 수 있는 암세포의 수를 증가합니다.

2010 년대 중반까지,식품의약국은 혈액암의 일종 인 비호 지킨 림프종을 가진 일부 사람들을 치료하기 위해 특정 세포에 분자를 표적으로하는 두 가지 방사성 의약품을 승인했습니다. 그러나 이러한 약물은 널리 채택되지 않았습니다. 림프종 환자를 치료하는 의사는 이러한 유형의 방사성 화합물을 투여하도록 훈련 받았습니다. 그리고 방사성 의약품은 새로운 비 방사성 약물과의 경쟁에 직면했습니다.

이 분야의 게임 체인저는 2018 년에 나왔으며,야섹 카팔라 박사는 식품의약국이 소화관에 영향을 미치는 특정 암성 신경 내분비 종양(그물)의 치료를 위해 루테튬 루 177-도타 테이트(루타 테라)를 승인했을 때 방사선 연구 프로그램의.

“이것은 고형 종양도이 방법으로 표적화 될 수 있음을 보여 주었다”고 방사성 의약품이 처음부터 만들어 졌다고 그는 말했다. 이 경우 표적은 순 세포 표면에 풍부하게 발견되는 특정 호르몬 수용체입니다.

루테튬 루 177-도타 테이트는 이전의 약물 테스트보다 순 성장을 둔화에 더 좋았다,약물의 여러 가지 새로운 임상 시험을 선도하는 켄터키 대학의 아만 차우 한,박사는 설명했다. “이것은 우리 분야를위한 거대한 발걸음이었다”고 그는 말했다.

이미징 화합물로부터의 약물 적응

연구자들은 현재 흑색 종,폐암,대장 암 및 백혈병과 같은 다양한 암에 대한 방사성 의약품을 설계하고 시험하고 있다고 카 팔라 박사는 말했다. 그 세포 표면에 표적 분자와 좋은 혈액 공급이있는 모든 종양—약물을 전달하기에 충분한-잠재적으로 방사성 의약품으로 치료 될 수 있다고 차우 한 박사는 덧붙였다.

이러한 신약 중 다수는 핵 이미징에 사용되는 기존 화합물의 재 설계 버전입니다. 양전자 방출 단층 촬영(애완 동물)과 같은 핵 영상 검사는 때때로 암세포 표면의 특정 표적에 결합하는 분자와 연결된 약한 방사성 화합물을 사용합니다. 특수 카메라는 몸을 통해 암의 확산을 측정하는 데 도움이,심지어 암 세포의 작은 예금을 공개 할 수 있습니다.

연구자들은 이제 이러한 표적 분자를 더 강력한 방사성 화합물 또는 동위 원소를 운반하기 위해 용도 변경했습니다.

전립선암은 이 용도 변경을 위한 초기 시험장이었습니다. 자간전증이라고 불리는 단백질은 전립선세포에서 다량으로 그리고 거의 독점적으로 발견됩니다. 애완 동물 검사 화상 진찰에서 이용된 방사성 화합물에 정신 분열증에 묶는 분자를 융합해서,과학자는 전통적인 화상 진찰에 의해 검출되기 에는 너무 작은 전립선암의 작은 예금을 구상할 수 있었습니다.

현재 임상시험에서 테스트되고 있다.

대부분의 전립선암은 방사선에 매우 민감하고,외부 방사선은 일반적으로 질병을 치료하는 데 사용됩니다,프랭크 린은 설명했다.

초기 치료로 방사선을 받는 대부분의 남성은 암의 재발을 경험하지 않을 것이다. 그들이 할 경우에,그것은 때때로 많은 기관에서 암 세포의 많은 작은 예금,몸 전체에 확산,그는 설명했다.

“종양이 그렇게 퍼지면 외부 방사선은 한 번에 몸의 작은 부분에만 초점을 맞추고 치료할 수 있기 때문에 더 이상 외부 빔 방사선을 할 수 없습니다.”린 박사는 말했다.

는 방사성의약품을 대상으 PSMA 더 나은 방법을 제공 방사선 이러한 경우에 할 수 있기 때문에 주입해 혈액 스트림으로 직접 순환 널리에 부착,전립선 암세포 확산을 통해 몸에,그가 설명했다.

그리고 동일한 대상을 사용하는 이미징 및 치료 분자를 갖는 큰 장점은 이미징 후 의사에게 치료가 작동 할 가능성이 있는지 여부를 미리보기를 제공 할 수 있다는 것입니다,박사 추가.

예를 들어,린 박사의 재판에서 남성은 치료 전에 화합물의 이미징 버전으로 애완 동물 스캔을 받아야합니다. 화상 진찰 화합물이 암세포에 그것의 방법을 찾아내고 애완 동물 검사에 검출되는 경우에,연구원은 대응 방사성 의약품 처리가 그것의 표적을 명중할 것이라는 점을 추측할 수 있습니다.

“약물 요법과 함께 진단의 상호 보완적인 개발은이 분야를 훨씬 더 흥미 진진하게 만든다”고 차우 한 박사는 말했다. “이 방법으로 우리는 종양 세포에 치료법을 제공하고 있음을 알 수 있습니다.”

병용 요법으로 이동

방사성 의약품은 초기 연구에서 약속을 보여 주었지만 다른 유형의 암 약물의 경우와 마찬가지로 스스로 종양을 제거 할 가능성은 거의 없습니다.

예를 들어,루테튬 루 177-도타 테이트는 치료 후 신경 내분비 종양이 수축 된 사람들의 수를 두 배 이상 늘렸지 만 그 숫자는 여전히 겸손했다:약이없는 7%에서 약 17%가 증가했다고 차우 한 박사는 설명했다.

“여전히 개선의 여지가 크다”고 그는 말했다.

다른 치료법과 함께 방사성 의약품을 사용하는 것이 이러한 개선을 이끄는 한 가지 방법일 수 있다. 일부 연구자들은 이제 방사선 감작제와 결합 된 방사성 의약품을 테스트하고 있습니다—암 세포를 방사선에 더욱 취약하게 만드는 약물. 예를 들어,차우한 박사는 루테튬 루 177-도타테이트와 트리아핀이라는 방사선 감작제를 병용한 임상 시험을 이끌고 있습니다.

또 다른 실험에서 린 박사는 파프 억제제라는 약물의 유형으로 루테튬 루 177-도타 테이트를 테스트하고 있습니다. 일부 유형의 유방암,난소 암 및 기타 암을 치료하기 위해 이미 승인 된 이러한 약물은 유전자 복구 과정을 차단합니다. “그래서 방사선은 유전자 손상을 일으킬 것이고,파프 억제제는 방사선 후 종양 세포가 유전자를 치유하는 것을 막을 것”이라고 그는 설명했다.

다른 연구자들은 이러한 약물의 효과를 높이기 위해 방사성 의약품과 면역 요법을 결합하고 있습니다. 카 팔라 박사는”최근 연구에 따르면 방사성 의약품이 종양을 면역 요법에 더 반응하게 만들 수 있다”고 말했다.

많은 종양은 면역 세포가 그들을 인식하지 못하거나 종양 주변의 미세 환경에서 제대로 작동하지 않는다는 점에서”차가운”종양이라고 그는 설명했다.

그러나 방사선이 암세포를 죽이면 그 세포의 단백질과 유전자가 혈류로 유출되어 면역 세포가 볼 수 있으며,이로 인해 면역 세포가 몸 전체의 다른 암세포를 인식하고 죽일 수 있습니다. 방사선 요법은 또한 종양의 미세 환경을 면역 세포에 더 친절하게 만들 수 있다고 카 팔라 박사는 덧붙였다.

함께,이러한 효과는 감기 종양을”뜨거운”종양으로 바꿀 수 있습니다:면역 세포가 풍부하고 면역 요법 약물에 반응 할 수있는 종양. 일부 연구는 이러한 종류의 반응을 만들기 위해 외부 방사선을 사용하여 시도했습니다.

“그러나 각 종양,각 전이가 방사선에 노출되면 더 잘 작동한다는 데이터가 있습니다. 따라서 방사성 의약품 치료는 일단 신체에 들어가면 모든 전이에 도달한다는 점에서 이점이 있습니다.”라고 카 팔라 박사는 설명했습니다.

심지어 외부 방사선과 방사성 의약품을 결합하는 의미가 있습니다,한주의 치료 계획은 안전한 전체 방사선 량을 보장 할 수있는,박사 카 팔라 추가. “외부 방사선 치료는 큰 종양을 표적으로 하기에 아주 좋,그 때 당신은 전이를 표적으로 하기 위하여 방사성 의약 치료와 그것을 결합할 수 있었습니다,”그는 말했습니다.

과제 및주의 사항

방사성 의약품 분야는 아직 초기 단계에 있습니다. 이 접근법이 더 널리 사용되기 전에 극복해야 할 도전 중 하나는 그러한 약물을 투여하도록 훈련 된 의사의 부족입니다.

“미국에서 핵 의학 의사의 수는 작은,”박사는 말했다. “그리고 우리는 일년에 70~80 명의 새로운 사람들 만 훈련한다고 생각합니다.”

지금까지 이러한 인력 부족으로 방사성 의약품이 개인화 된 치료로서의 진정한 잠재력에 부응하지 못하게했다고 카 팔라 박사는 설명했다. 그 잠재력은 암 약물의 다른 유형과는 달리,의사는 방사성 의약품의 대부분은 거의 실시간으로 종양에 도달 정확히 측정하고 그에 따라 복용량을 조정하기 위해 영상을 사용할 수 있다는 사실을 반영한다.

그러나 이러한 유형의 치료 계획은 널리 이용 가능하지 않은 여러 분야의 전문 지식을 필요로하며 방사성 의약품을”방사성 화학 요법”으로 사용하는 사람들을 한 크기에 맞는 복용량으로 남겨 두었습니다. “이것은 많은 환자들이 최적의 치료를받지 못한다는 것을 의미합니다.”라고 카 팔라 박사는 말했다.

장기 안전성 연구도 필요하다고 차우한 박사는 덧붙였다. 외부 방사선 요법으로 치료받은 사람들은 치료 후 몇 달 또는 몇 년 후에 두 번째 암의 발달과 같은 후기 효과라고 불리는 부작용을 경험할 수 있습니다. 현재까지 연구가 방사성 의약품 치료로 인한 후기 효과의 높은 비율을 보여주지는 않았지만,”이들은 매우 새로운 약제이며,우리는 계속 조심하고 모니터링해야한다”고 그는 말했다.

협력 완화

이 약들은 비교적 새롭기 때문에 실험이 진행 되더라도”우리는 방사성 의약품에 대한 약물 개발의 표면을 긁는 것”이라고 차우 한 박사는 말했다.

2019 년,유망한 새로운 방사성 의약품의 시험을 더욱 강화하기 위해 유망한 신약을 임상 테스트로 가속화하기 위해 방사성 의약품 개발 이니셔티브를 시작했습니다.

한 NCI 달성하기를 희망합되어 관입 브로커상 시험의 조합을 사용하여 약품 생산에 의해 다른 제약 회사지 않을 수도 있는 협력 그렇지 않으면 설명한 박사 Kunos,사람을 선도하고 이니셔티브이다. 지적 재산권에 대한 우려와 신뢰 부족은 그러한 프로젝트를 시작하기 전에 막을 수 있다고 쿠 노스 박사는 설명했다.

“이러한 유형의 협력은 중앙의 정직한 중개인이 아니라면 반드시 일어나지 않을 것”이라고 그는 말했다. 현재,국제노동기구가 지원하는 초기 단계 실험의 약 2%만이 방사성 의약품을 시험하고 있지만,국제노동기구의 경우 이는 향후 몇 년 동안 기하급수적으로 증가할 수 있다고 그는 덧붙였다.

“우리는 방사선 치료에 사용하는 기계 나 다른 기술을 제거하지 않을 것”이라고 쿠 노스 박사는 말했다. “그러나 그들의 표적으로 한 성격으로,우리는 방사성 의약품이 우리가 방사선을 사용하는 방법을 변화시킬 것이라고 생각합니다.”