대부분의 돌연변이는 심장에 영향을 주어 일반적으로 골격근 침범이 있거나없는 전도 결함 및 심실 부정맥이있는 확장 성 심근 병증을 유발합니다. 비교적 드문 질환이지만,심장병 전문의는 대부분의 다른 심근 병증에 비해 특히 공격적인 과정과 조기 제세 동기 및 페이스 메이커 이식의 이점 때문에 라미노 병증(유전자 돌연변이로 인한 질병)을 알고 있어야합니다.
라민 단백질이란?
라민은 제 5 형 중간 필라멘트 단백질로,내부 핵막과 염색질 사이에 있는 조직화된 메쉬 워크인 핵 라미네이트를 중합시켜 형성할 수 있다(그림 1 참조).1-6 형 라민,즉. 이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자뿐만 아니라 유전자에도 영향을 미칩니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자에도 영향을 미칩니다. 이 유전자는 염색체 1 큐 21.2-큐 21.3 에 국한되어 있으며,대략 24 킬로바이트에 이르며 4 개의 라민 이소폼을 암호화하는 12 개의 엑손으로 구성됩니다(ㅏ,10,씨 및 씨 2). 두 가지 주요 이소 폼 라민 에이 과 씨 처음 566 개의 아미노산에 대해 동일하지만 씨-터미널 도메인에 따라 다릅니다.7 라민은 처음에는 전구체인 프리라민으로 합성되었으며,98 개의 독특한 씨-말단 아미노산이 있습니다. 본 발명의 실시예에 따르면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의하면,본 발명의 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 의한 실시예에 라민 씨(65)는 6 개의 독특한 씨-말단 아미노산을 가지고 있으며,파네 실화에 의해 번역 후 변형되지 않습니다. 라민 에이 과 라민 씨(이제부터는 라민 에이/씨)는 말기 분화 된 체세포에서 발현되지만 초기 배아에서는 부족합니다. 반면,다른 유전자에 의해 암호화된 비형 라민은 미분화 세포에도 존재한다.
라민의 중심 막대 도메인은 2 개의 라민 단백질 사슬 사이의 상호 작용을 유도하여 코일 코일 이량 체를 형성하는 약 360 개의 잔기의 고도로 보존 된 알파-헬리컬 코어입니다. 라민 에어/기음 추가로 조립하여 머리 대 꼬리 중합체 그,와 함께 비 타입 라민,구성 핵 라미 나. 박판의 기능 중 하나는 핵에 구조적 지원을 제공하고 세포 골격에 핵 골격을 연결하여 세포의 기계적 무결성을 유지하는 것입니다.8 다른 연구는 또한 핵 기공 기능,염색질 조직,유전자 복제 및 전사 조절 9,10 에서 라미네이트의 복잡한 역할을 지원합니다(그림 1 참조).1842>
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줄무늬 근육의 라미 병증
라미 병증 이야기는 1999 년에 우리가 상 염색체 우성 에머리-드레이 푸스 근이영양증에 영향을받는 환자에서 11 에서 시작되었으며,초기 힘줄 구축(팔꿈치,아킬의 힘줄,척추),근육 약화/주로 휴메로-비골 분포와 함께 낭비 및 확장 된 심근 병증(1842>/전도 결함. 그 후,확장 된 심근 병증 및 전도 결손이있는 환자에서 골격근 돌연변이가 확인되었지만 골격근 침범이 최소 또는 전혀없는 것으로 확인되었습니다.12 얼마 지나지 않아 사지 거들 근이영양증 환자에서 사지 거들 근이영양증 돌연변이가 보고되었다. 2 세 이전에 발병하고 심각한 호흡 부전으로 진화하는 선천적 형태의 근이영양증에서 발견되었다.14
다른 조직의 라미노병증
지방 조직 라미노병증의 주체는 피하 지방의 비정상적인 분포(사지의 손실 및 목과 얼굴의 축적),인슐린 저항성을 가진 대사 증후군,고 중성 지방 혈증 및 때때로 제 2 형 당뇨병으로 특징 지어지는 던니건 유형의 가족 성 부분 지방 이영양증입니다. 말초 신경 층 병증은 원위 근육 낭비/약화 및 축삭 변성으로 인한 골 연골 반사의 부재를 특징으로하는 열성 형태의 샤르코 마리 치아 축삭 신경 병증과 관련이 있습니다. 가속 노화 라미노 병증은 주로 심혈 관계 질환(죽상 동맥 경화증)으로 13 세의 평균 나이에 사망하는 피험자와 함께 분절 조기 노화가 뇌를 절약하는 극히 드문 질환 인 허친슨-길 포드 조로증 증후군으로 대표됩니다. 다른 희귀하거나 겹치는 증후군은 하부골 이형성증(미친),비정형 베르너 증후군 및 제한성 피부 병증을 포함한 유전 변이와 관련이 있습니다.15
라미 노 병증 및 유전 적 이질성
큰 표현형 다방성 외에도 450 개 이상의 서로 다른 돌연변이가 확인 된 큰 유전 적 가변성이 있습니다.www.umd.be/LMNA.모든 유형의 돌연변이가보고됩니다.:가장 빈번한 메커니즘 인 16 개의 미스 센스 돌연변이(처음 발표 된 301 개의 돌연변이 중 72%),프레임 내 삽입/삭제(9%),프레임 외 삽입/삭제(9%),스플 라이스 사이트(7%)및 넌센스(5%)돌연변이. 유전자형-표현형 관계는 불완전하게 이해된다. 그러나 줄무늬 근육 이외의 조직에 영향을 미치는 돌연변이는 일반적으로 특정 아미노산 잔기 또는 특정 엑손과 관련이 있습니다(그림 2 참조). 대조적으로,줄무늬 근육과 관련된 돌연변이(68%는 미스 센스 돌연변이)는 다양한 심장/골격 임상 실체에 대한 명확한 관계 또는 핫스팟없이 유전자를 따라 모두 분포됩니다. 또한,세 개의 심장/골격 임상 실체(에드 마디질환,디 씨디질환-시디질환,성소수자질환 1 비)는 동일한 가족 내에 공존할 수 있다.17,18 흥미롭게도,이전 보고서와 일치,심장 표현형 환자의 19 데이터베이스 분석 밝혀 격리 된 심장 질환을 제시 하는 환자의 33%잘린된 단백질(넌센스,프레임 밖으로 인/델,스플라이스 사이트)로 이어지는 돌연변이를 수행 하는 반면 심장 및 골격 결함 환자의 8%만이 이러한 유형의 돌연변이를 수행 합니다.
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심장 임상 엔티티
처음 설명 된 세 가지 주요 질병 외에도 에머리-드레이 푸스 근이영양증(에머리-드레이 푸스),확장 된 심근 병증 및 전도 결함(사지-거들 근이영양증),추가 엔티티는 이후에 유전자와 관련되었다. 20,21 전도 결함이없는 좌측 정점 동맥류,22 좌심실 비 압축,23 좌심실 및 대퇴사 두근 심근 병증,24 초기 발병 심근 섬유증의 유전 된 형태 25 및 부정맥 성 우심실 심근 병증.26 겹치는 표현형은 또한 주어진된 가족 내에서 독특한 표현형 뿐만 아니라 설명 되었습니다,17,18,21,24,27-29 골격근 침범이 있거나없는 주요 특징(확장 된 심근 병증,전도 결함 및 심실 부정맥)을 가진 라미노 병증의 글로벌 심장 발현을 고려하는 것이 더 적절할 수 있도록.
유전 및 유병률
심장 박동병의 유전 방식은 상 염색체 우성(자손에게 전염 될 위험이 50%)이다. 돌연변이 운반체에서의 침투율 또는 심장 발현의 백분율은 완전히 평가되지는 않았지만 매우 높게 나타나며 한 연구에서 60 세까지 100%로 추정되었습니다.매우 초기 및 심각한 표현형과 관련된 동형 접합 환자 또는 이질성에 대한 30 건의 예외적 인 연구가보고되었습니다.31-34 확장 된 심근 병증에 관여하는 가장 빈번한 유전자 중 하나입니다. 324 명의 환자를 대상으로 한 가장 큰 연구에서,가족 사례에서 7.5%,3%였다.산발적 인 경우 6%,일부 변종의 중요성이 불분명했지만(가족의 분리가없는 경우).다른 유전 적 또는 비 유전 적 원인과 구별 할 수있는 임상 적 기준은 없습니다. 가족력에 관계없이 골격근 침범,심실 상 부정맥,전도 결함,약간 확장 된 좌심실의 존재.36,37 실제로,심방 세동 및 전도 결함 환자에서 심방 세동 돌연변이의 유병률은~30%로 증가했지만,37,38 은 고립 된 심방 세동 환자에서는 매우 드물었다.39 혈청 크레아틴 키나아제는 돌연변이 보균자의 일부(<30%)에서만 증가하며,경미한 상승(보통 2 배 정상 값)으로 간주되지 않습니다.12,17,36,37
심장 합병증
주요 심장 특징은 프린 셉 스 연구에서 설명되었다.심장 질환 환자 39 명 중 12 명(평균 발병 연령 38 세,범위 19~53 세)5 명에서 34 명(87%)이 방실 차단 또는 부비동 결절 기능 장애,23 명(59%)이 심방 세동 또는 플러터,25 명(64%)이 있었다. 참고로,21 명의 환자(54%)는 상당한 전도 결함 때문에 페이스 메이커로 이식되었습니다. 이 연구에서 20 명의 추가 친척이 돌연변이 보균자 였지만 심장 이상이 없었으며 모두 30 세 미만이었습니다. 40 부정맥(전도 결함,심실 상 또는 심실 부정맥)이 생후 초기에 발생했으며(2 명의 어린이<10 세)침투도가 높았습니다:20 세에서 30 세 사이의 74%,30 세 이상의 환자의 92%(그림 3 참조). 일반적인 초기 심전도는 낮은 피파 진폭,홍보 간격 연장 및 정상적인 큐에 지속 시간을 보여줍니다. 페이스 메이커는 10 세에서 20 세 사이의 환자의 3%에 이식 한 다음 30 세 이후 환자의 44%로 증가했습니다. 심장 마비는 환자<30 세에 있는 10%에서 더 늦은 나이에,보고되고 50 년 이상 환자의 64%에 진보적으로 증가했습니다. 심실 성 부정맥은 갑작스런 사망(16 명의 환자 또는 46%)의 거의 절반이 페이스 메이커가있는 환자에서 발생했기 때문에이 메타 분석에서 매우 빈번한 것으로 제안되었습니다.40 후속 소규모 연구 또는 사례 보고서에 따르면 심실 부정맥 또는 적절한 제세 동기 치료가 심근 기능 장애 이전에 발생할 수 있으며 때로는 전도 결함 이전의 첫 번째 심장 증상으로 발생할 수 있습니다.43,44 하나의 특정 돌연변이(기음.908-909 델 테)전도 결함의 급속 한 진행 및 초기 급사와 관련 된 제안 했다.27
심장사
라미 노 병증의 임상 경과는 예후가 좋지 않고 주요 심장 사건의 비율이 높다는 특징이 있습니다. 105 명의 환자 코호트에서,누적된 생존은 비 캐리어에 비해 유전자 돌연변이 캐리어에서 유의하게 더 나빴다.36 45 세까지 돌연변이 보균자의 55%가 비 보균자의 11%에 비해 심혈관 사망 또는 심장 이식(전 세계 누적 생존 비교의 경우 피=0.0001). 299 명의 돌연변이 보균자에 대한 메타 분석에서 76 명의 환자(평균 연령 46 세)에서 심장 사망이 관찰되었으며 갑작스런 사망은 심부전 사망(심장 사망의 46%대 각각 12%)보다 더 널리 퍼졌습니다.40 흥미롭게도 갑작스런 죽음은 고립 된 심장 표현형을 가진 환자와 심장 및 골격근 표현형을 가진 환자에서 유사했다.40 최근,우리는 신중 하 게 43 개월의 중간 추적(푸)동안 269 유럽 유전자 돌연변이 보균자의 예 후를 검사 하는 다중 연구 보고.45 이 회고 적 연구는 심실 성 부정맥의 위험이 높다는 것을 확인했습니다:환자의 18%가 갑작스런 사망,소생술 또는 적절한 제세 동기 요법을 개발했습니다. 기준선에 이식 된 제세 동기 환자의 경우 푸 중 적절한 치료 비율은 2 차 예방에서는 연간 13%,1 차 예방에서는 연간 8%였습니다. 그러나 갑작스런 사망으로 인한 심장 사망은 심부전으로 인한 심장 사망보다 낮았습니다(각각 31%대 47%).45
심장 사망 예측
돌연변이 보균자의 예후에 대한 심장 및 비 심장 특징의 예측 역할을 조사한 연구는 거의 없었다. 57 개월 동안 94 개의 이탈리아 돌연변이 보균자에 대한 우리의 단일 중심 연구는 총 심장 사건에 대한 두 가지 독립적 인 위험 요소를 확인했습니다.30 같은 연구에서,유전자 내의 돌연변이의 유형(스플 라이스 사이트 돌연변이)과 경쟁 스포츠의 역사는 갑작스런 심장 사망에 대한 독립적 인 위험 요소였습니다. 19 돌연변이 캐리어 전도 결함 속도 메이커,하지만 정상적인 왼쪽된 심 실 배출 분율을 요구 하 고 연구 심장 제세 동기 체계적으로 이식 되었고 8 명의 환자(42%)중요 한 전도 결함의 존재 하에서 제 세 동기 이식을 제안 하는 34 개월의 푸 동안 적절 한 제 세 동기 치료를 받았다.42 그러나 중요 한 전도 결함은 94 및 269 환자의 두 개의 큰 코 호트에서 위험 요소 발견 되지 않았다.30,45 전기 생리 학적 검사 및 유도 성 심실 성 빈맥은 19 명의 환자를 대상으로 한 연구에서 전립선 비대증의 위험 요소가 아니 었습니다.42 최근,269 돌연변이 보균자에 대한 연구는 특히 전립선 비대증의 예측에 초점을 맞추었다.45 우리는 악성 심실 부정맥에 대한 4 가지 독립적이고 누적 된 위험 요소를 확인했습니다(그림 4 참조).: 인-델/절단 또는 접합에 영향을 미치는 돌연변이). 악성 심실 부정맥은 제세 동기 주입이 이 위험 요소의 적어도 2 의 면전에서 건의되다 그래야 0 또는 1 개의 위험 요소를 가진 환자에서 발생하지 않았습니다.45
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병태 생리학
유비쿼터스 적으로 발현 된 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이가 어떻게 심근에 특히 영향을 미치는 결함을 야기 할 수 있는지에 대한 이해는 지금까지 미해결 과제로 남아 있습니다. 수많은 연구 조직 및/또는 돌연변이 환자 또는 다양 한 세포 및 동물 모델에서 사용할 수 있는 인간의 질병 컨텍스트를 복사 하려고 만든 세포를 사용 하 여이 기계 퍼즐을 해결 하려고 했습니다.46
다양한 외식된 심장조직에서 심근세포 핵의 일배체 기능부전증,즉 심근세포의 일배체 기능부전증이 감소된 것으로 나타났다.17,37 이것은 비 감각 매개 붕괴 경로를 통해 조기 정지 코돈을 운반하는 돌연변이 된 미르나의 분해 또는 프로 테아 좀에 의한 상응하는 절단 된 라미네이트의 분해로 인한 것이다.47 미스 센스 돌연변이에 관해서는,라민 에어콘 발현 수준은 정상에서 감소까지 다양 할 수 있으며,이러한 경우 돌연변이 단백질의 지배적 인 부정적인 영향을 기본으로합니다.2015 년 11 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화),2015 년 12 월 31 일(화)48 따라서 혈액에서 감소 된 미르나 발현 수준은 심장 박동병에 대한 새로운 잠재적 인 바이오 마커 예측 일 수 있습니다. 다른 돌연변이를 운반하는 외식 된 심장의 미세 구조 분석은 심근 세포 핵막의 초점 중단 및 블레 브 형성을 밝혀 냈습니다.37 이러한 구조적 핵 이상은 변경된 염색체 위치 결정 및 비정상적인 유전자 발현과 관련이 있습니다.49 여러 미센스엠나 변이체의 병원성은 헬라 세포 50 또는 씨 2 씨 12 근아세포와 같은 이종적 맥락에서 과발현될 때 비정상 핵내 응집체를 탐구 및 탈시험하였다.39
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병태 생리 학적 메커니즘으로 더 나아가 수많은 쥐 모델이 만들어졌습니다.근육 영양 장애,확장 된 심근 병증,축삭 신경 병증의 징후,지방 조직의 감소를 나타내며 생후 8 주까지 사망합니다.51-53 라민의 50%를 발현하는 이형 접합체+/-마우스는 전도 조직의 세포 사멸과 관련하여 생후 10 주까지 부정맥 및 전도 결함을 일으키고,생후 1 년까지 가벼운 심실 팽창을 일으키고 그 중 20%는 생후 8 개월 후에 사망합니다.1842>
에서 비정상적인 데스 민 네트워크 및 결함 힘 전송
전체적으로,이러한 관찰은 심근세포의 돌연변이가 심근세포의 내부 조직을 방해하고 및/또는 다양한 신호 전달 경로에 관여하는 전사적 인자와 단백질의 유전자 발현을 변경함으로써,모두 정상적인 심장 발달,노화 및 기능에 필수적인,반수체 부족 및/또는 우세한 부정적인 영향에 의해 심근 병증을 유발할 수 있음을 시사한다.
치료학에 대한 관점
심장 박동병의 병태생리학이 아직 완전히 밝혀지지 않았음에도 불구하고,인간 질환을 페노카피하는 마우스 모델의 분석은 여러 치료적 접근법을 시험할 수 있었다. 테스트 된 첫 번째 접근 방식은 약리학 적이었습니다. 또한 심장 질환의 진행을 늦출 뿐만 아니라.57,61-64 일부 맵크 억제제가 다른 적응증에 대한 임상 시험 중에 인간에서 테스트 되었기 때문에,층류 병증에서의 효능 및 안전성은 추가 조사가 필요했다. 칼슘 민감제는 또한 수축 기능에 대한 유리한 효력을 주고 쥐의 증가한 생존으로 이끌어 냅니다.65
또 다른 가능한 접근법은 유전자 요법이다. 실제로,유전자 편집 기술을 가진 줄기 세포 기반 접근법의 조합 최근 층 병 증에 대 한 보고 되었습니다 하 고 매력적인 치료 전략을 나타냅니다.66 동종 재조합 기반 유전자 교정 도우미 종속 아데노 바이러스 벡터를 사용 하 여 여러 변이의 인간 유도 만능 줄기 세포(엉덩이)에서 돌연변이를 수정 하기 위한 매우 효율적이 고 안전한 방법을 보여 주었다.66 고관절 67 의 빠른 발전 분야는 확실히 가까운 장래에 혁신적인 치료 접근법으로 이어질 것입니다.
마지막으로,치료 관리의 개선은 이미 심장 마비에서 인간에 사용 된 약물과 매우 초기 치료에서 올 수 있습니다. 우리는 중요한 수축기 기능 장애가없는 참가자에게 제안 된 다 중심 무작위 이중 맹검 시험(페린도 프릴 대 위약)인 확장 된 심근 병증 및 에이스 억제제(프리 카디아)시험을 가진 가족의 전임상 돌연변이 보균자를 설계했지만 수축기 기능 장애를 지연 시키거나 예방하기 위해 확장 된 심근 병증(기저 유전자가 무엇이든)이있는 가족의 돌연변이 보균자. 참가자 등록이 진행 중입니다.68
심장병 전문의의 주요 메시지
임상 실습에서 심장병 유전자의 돌연변이 확인이 급속히 증가하고 있으므로 심장병 전문의는 환자 및 친척의 최적 관리에 관한 어려운 질문에 점점 더 자주 직면하게됩니다. 다음 섹션에서는 간단히 우리가 제안 관리를 요약,그것은 우리의 개인적인 견해를 반영하고 사용 가능한 데이터와 우리의 경험을 기반으로.
심장 전문의는 언제 층 병증을 의심해야합니까?
가족 상황(가족 또는 산발적 형태)에 관계없이 심실 성 또는 심실 성 부정맥에 의해 전도 결함(방실 차단 또는 부비동 결절 기능 장애)또는 골격근 이상(근육 약화/낭비,힘줄 구축,크레아틴 키나아제 수치 증가)또는 선행(몇 년 전)환자에서 진단을 의심해야합니다.
우리는 어떻게 층 병증을 확인할 수 있습니까?
위의 기준 때문에 의심되는 경우 진단은 유전자 검사를 통해 유전자 분석을 통해 확인해야합니다. 다중결찰 의존 프로브 증폭 같은 대체 전략 큰 유전자 재배열 감지 논의 될 수 있습니다.69 차 진단을 포함하는 다른 유전자와 같은 SCN5A,desmin,DMPK(Steinert),디스트로핀과 desmosomal 유전자입니다.
층 병증의 임상 경과는 무엇입니까?
이 질병은 심부전 및 갑작스런 심장 사망(전도 결함 또는 심실 부정맥으로 인한)과 관련된 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있습니다. 첫 번째 심장 발현에는 일반적으로 20 세에서 30 세 사이의 전도 결함(1 형)또는 심실 상 부정맥이 포함됩니다. 30 세에서 50 세 사이에 흔히 볼 수 있습니다. 심실 성 부정맥은 질병의 여러 단계에서 발생할 수 있습니다. 골격근 약화 또는 낭비가 없거나 늦은 단계에서 발생할 수 있습니다. 피험자는 특징의 일부만을 개발할 수 있으며 심장 표현 또는 연대기는 주어진 가족 내의 친척간에 다를 수 있습니다.
환자와 친척에게 제안 할 수있는 검사는 무엇입니까?
환자의 진단은 심전도(심전도),심 초음파,홀터 심전도 및 운동 검사를 포함한 정기적 인 심장 검사로 이어져야합니다. 골격근 검사 및 크레아틴 키나아제 투여 량도 보증됩니다. 심장 검사 또는 예측 유전자 검사는 가족 내의 모든 1 급 친척(10-12 세)에게 제안됩니다.70
현재 제안해야 할 치료법은 무엇입니까?
경쟁 스포츠는 질병의 단계와 심장 이상의 존재에 관계없이 모든 돌연변이 매개체에서 낙담해야합니다. 심근 수축기 기능 장애,심실 상 부정맥 및 전도 결함은 정기적으로 선별되어야하며 비특이적 관리(예:페이스 메이커 이식에 대한 특정 표시 없음)를 유도해야합니다. 대조적으로,심실 부정맥의 높은 초기 위험이 있습니다. 45%,비 지속 심실 성 빈맥,남성 성별 및 비 미스 센스 변이. 그러나 남성의 성별과 비-미스 센스 엠나 변이 만 존재하는 경우,상황은 제세 동기를 제안하기에 충분하지 않습니다. 비록 낮은 증거를 기반으로,그것은 또한 속도 메이커 주입을 필요로 하는 중요 한 전도 결함의 존재 하에서 제세 동기 주입을 제안 하는 것이 가능 보인다.
