Woodring, “Woody” Wright descobriu que ele tinha mieloma múltiplo há 12 anos, quando ele espirrou e quebrou uma vértebra que havia sido danificado pelo câncer. Wright, que é professor de biologia celular na Universidade do Texas Southwestern Medical Center em Dallas, e seus médicos combateram a doença vigorosamente. Mas depois de uma década de tratamento, ele começou a ficar sem opções e contemplou a procura de cuidados paliativos.
então Wright se matriculou em um ensaio clínico de uma “droga viva” que foi feita pela extração de algumas de suas próprias células imunes, adicionando código genético para que eles reconhecessem seu mieloma e reintroduzissem essas células em seu corpo para atacar seu câncer, um tipo geralmente considerado incurável.
hoje, mais de dois anos depois, Wright não mostra nenhuma evidência de mieloma múltiplo, está de volta a trabalhar em sua pesquisa e considera-se curado. Mesmo seus médicos, que têm mais cautelosamente chamado seu caso de “resposta completa sustentada”, estão começando a pensar que “cura” pode não ser uma palavra muito forte.
“eu realmente acho que o Woody pode ser curada”, diz Adam D. Cohen, M. D., diretor de mieloma múltiplo imunoterapia na Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, e principal autor de dezembro de 2017 abstrato que relatou os resultados de um estudo em que Wright participou. “Estamos a entrar numa nova fase no tratamento do mieloma. Não me lembro de outra altura em que houve tantos estudos de Fase 1 do mieloma que tinham uma taxa de resposta tão elevada.”
MOVER PARA MIELOMA múltiplo
Quimérica antigen receptor (CARRO)-T terapias celulares, tais como o tratamento Wright, foram inicialmente desenvolvidos para uso em outras câncer no sangue e aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para certos tipos de linfoma e leucemia. Versões adaptadas para reconhecer e combater antigénios diferentes estão a ser testadas em outras doenças malignas, com alguns dos dados mais promissores provenientes de ensaios que tratam doentes com mieloma múltiplo. Outras equipes estão projetando medicamentos que ligam agentes de quimioterapia a células imunitárias mielomatargantes. Fala-se também do uso de outros tratamentos direcionados recentes em alguns pacientes que têm um precursor do mieloma, em uma tentativa de evitar que eles obtenham a doença.
as taxas de resposta à terapêutica com células CAR-T no mieloma múltiplo são escalonadas: Na reunião anual de 2017 da American Society of Hematology (ASH), em dezembro, pesquisadores relataram que, em uma mediana de 40 semanas de acompanhamento, 17 de 18 pacientes avaliáveis alcançaram uma resposta objetiva, o que significa que seus tumores cumpriram pelo menos metas mínimas de encolhimento. Esse grupo incluiu 10 que tiveram uma resposta completa, o que significa que o câncer tinha sido quase ou completamente eliminado; nove deles responderam bem o suficiente para testar negativo para a doença residual mínima.: Técnicas de detecção sensíveis revelaram apenas traços de células de mieloma em cada 100 mil células da medula normal — um achado surpreendente, considerando que os pacientes no estudo tinham passado por uma média de sete tratamentos anteriores antes de se matricular.
por enquanto, este tratamento inovador é oferecido apenas em ensaios clínicos e principalmente a doentes cuja doença recidiva após muitas terapias. Wright, for example, tried 11 regimens, or lines, of treatment before enrolling in the CAR-T cell trial. Há uma discussão robusta sobre se este tratamento pode ser usado em pacientes com fases anteriores da doença, embora a maioria dos especialistas dizem que é pelo menos a vários anos de distância.
mieloma múltiplo é uma doença das células plasmáticas, dos glóbulos brancos encontrados na medula óssea que, como partes-chave do sistema imunitário, produzem anticorpos. O crescimento descontrolado das células plasmáticas pode levar a anemia, fracturas e dor óssea, reduzir o número de células sanguíneas normais e produzir grandes quantidades de proteínas anormais que podem danificar os rins e outros órgãos e suprimir o sistema imunitário.
o tratamento do mieloma múltiplo é complexo, geralmente envolvendo alguma combinação de quimioterapia tradicional, medicamentos de não-quimoterapia que visam as células cancerígenas, corticosteróides e, em doentes que podem tolerá-lo, transplante de células estaminais/medula óssea. A combinação exacta e o momento exacto destes tratamentos varia de paciente para paciente. Mas mesmo com grande progresso na duração de Sobrevivência e qualidade de vida durante as últimas décadas, o mieloma múltiplo continua a ser uma doença sem uma cura definitiva.
em comparação com outros tratamentos para a doença, as células CAR-T são um animal diferente — um medicamento vivo. O procedimento adapta o sistema imunológico de um paciente para combater seu próprio câncer, parte de um Campo Maior Chamado imunoterapia, que tomou o mundo da oncologia de tempestade. Em vez de arrastar um paciente através de meses ou anos de terapia, o tratamento com células T CAR-T leva apenas algumas semanas — após o que as células T modificadas continuam a se dividir no corpo e combater possíveis surtos, proporcionando proteção a longo prazo. A estratégia oferece a possibilidade de uma cura durável para pacientes que anteriormente não tinham opções.
um regime, não um fármaco
os tratamentos das células CAR-T podem ser descritos com mais precisão como regimes do que como medicamentos. A técnica requer células T de um paciente, um tipo de linfócito, ou glóbulos brancos. Os linfócitos identificam e lembram bactérias invasoras e vírus, reconhecendo marcadores nas superfícies de células infecciosas ou malignas. Através da modificação genética, as células T são capazes de reconhecer marcadores associados a tipos específicos de câncer. O marcador visado em doentes com mieloma múltiplo é chamado BCMA, ou antigénio de maturação das células B.
os médicos tomam as células sanguíneas de um paciente, isolam as células brancas do sangue e usam uma forma altamente modificada de HIV, o vírus que causa AIDS, para inserir um novo código no gene que faz as células T do paciente. O vírus não pode transmitir HIV ou AIDS aos pacientes, mas é um sistema de entrega ideal para o novo código. Isso é porque o HIV normalmente infecta as células através da inserção de seu próprio DNA, para que ele possa se replicar. E, o HIV normalmente infecta as células T reconhecendo receptores específicos, deixando outras células intactas.
ao inserir o novo código, o vírus transforma receptores de células T em uma quimera, ou uma mistura do código genético do paciente e seu próprio, todos programados para encontrar e matar células cancerosas rotuladas com um marcador particular, ou antígeno — neste caso, BCMA.
os regimes de células CAR-T aprovados no ano passado para o tratamento de leucemia e linfoma visaram um marcador antigénio chamado CD19. Os estudos de mieloma múltiplo visam o BCMA porque é expresso na maioria dos doentes que desenvolvem a doença, mas geralmente não é expresso em células não-sanguíneas ou células B saudáveis. Isso faz um bom alvo de tratamento: as células CAR-T matam as células do mieloma e, na maioria das vezes, deixar as células saudáveis em paz.
para produzir o fármaco vivo, as células T são removidas através da colheita de sangue total através de uma máquina do tipo dialisado que liberta linfócitos (incluindo células T) e devolve o resto dos componentes sanguíneos ao doente. As células coletadas são transfectadas (usando HIV ou outra técnica) com o gene que codifica a parte do receptor de células T que reconhece BCMA. Em seguida, estas células editadas CAR-T são expandidas no laboratório para as centenas de milhões. Enquanto isso, o paciente geralmente é tratado com quimioterapia para erradicar a maioria das células do mieloma anormal, juntamente com alguns linfócitos normais, dando espaço para as novas células.
finalmente, as células CAR-T são perfundidas de volta para o sistema circulatório do doente. Se tudo correr bem, eles se multiplicam em um exército em avanço e eliminam todas as células de plasma cancerosas explodindo suas membranas celulares, colocando o paciente em remissão. As células CAR-T podem ser detectadas na circulação anos mais tarde.
de certa forma, o tratamento com células CAR-T combina terapia celular, terapia genética e imunoterapia numa embalagem. Os especialistas dizem que representa um afastamento radical de todos os medicamentos até à data.
os desafios permanecem: os regimes de células CAR-T são incrivelmente complicados, e cada tratamento custa centenas de milhares de dólares. Os pesquisadores permanecem inseguros como fazer desta uma parte generalizada e padrão do tratamento do mieloma.
além disso, introduzindo o weaponized células T, que muitas vezes faz com que uma “tempestade de citocinas”, em que muitas células cancerosas morrem de uma vez e, juntamente com as células T si mesmos, liberação de substâncias que causam a inflamação. Isso pode levar a sintomas semelhantes a gripe miseráveis, incluindo febre, e até mesmo baixa pressão arterial e danos nos órgãos que podem ser potencialmente fatais.
os resultados do ensaio de 21 doentes apresentado com ASH mostraram que 71 por cento dos participantes experimentaram síndrome de libertação de citoquinas, na maioria dos casos ligeira ou moderada. Além disso, 86 por cento experimentaram neutropenia grave (um problema de contagem de sangue que pode levar a infecção); 57 por cento, anemia grave (baixa contagem de glóbulos vermelhos); 43 por cento, trombocitopenia grave (baixo nível de plaquetas no sangue); e 21 por cento, neurotoxicidade (danos ao cérebro ou sistema nervoso).Apesar destas desvantagens, os regimes de células CAR-T estão a ser testados em muitos tipos de cancro. Estudos visando o mieloma múltiplo são centrados nos Institutos Nacionais de saúde em Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), em Nova York; e na Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia. No entanto, muitos outros centros de câncer nos Estados Unidos, Canadá e Europa estão colaborando nesses estudos e aceitando pacientes. Os pesquisadores querem testar a abordagem em um maior número de pacientes para descobrir por que as células T projetadas persistem em alguns pacientes, mas não em outros. “Agora há muitos mais testes disponíveis para os pacientes certos”, diz Cohen.
“we have proof of principle”, says C. Ola Landgren, M. D., Ph. D., chief of the mieloma service at MSK. “Tanto quanto sei, existem agora sete testes em curso para humanos. Existem diferenças nos detalhes desses ensaios: Os regimes de condicionamento (como os doentes são preparados antes do tratamento) são diferentes, e as populações de doentes e a posologia são diferentes.”Um pequeno estudo chinês de apenas 10 pacientes, apresentado na reunião de cinzas, adicionou o alvo CD19 para o tratamento de mieloma com células CAR-T alvo BCMA, e os pacientes pareciam tolerar isso, dizem os especialistas. “O próximo passo será mover esses tratamentos mais cedo no curso de doenças, para pacientes que tiveram apenas um a quatro terapias anteriores”, diz Cohen. “Esses pacientes são mais saudáveis, e suas células T não são tão espancadas. É para lá que vamos.”
estudos maiores também irão explorar se outros alvos antigênicos, tais como CD38 ou molécula de ativação linfocítica sinalizadora F7 (SLAMF7), podem ser eficazes no tratamento do mieloma, diz Cohen. Os antigénios fazem bons alvos porque estas células cancerosas surgem de linfócitos e produzem anticorpos; drogas específicas que se concentram nas proteínas são menos úteis no mieloma do que em muitos tipos de tumores sólidos, porque as células plasmáticas não expressam muitas proteínas conhecidas.Outros esforços estão ligando uma droga tóxica a uma célula que busca o alvo BCMA. No ano passado, um conjugado de anticorpos com o nome zippy GSK2857916 foi escolhido pela FDA e pela Agência Europeia de medicamentos para revisão rápida. Num estudo de Fase 1 de doentes pré-tratados com poucas outras opções, a terapêutica produziu uma taxa de resposta global de 60 por cento e respostas longas e duradouras em 51 por cento dos doentes. O investigador patrocinador GlaxoSmithKline está a planear rapidamente maiores ensaios com o agente, tanto sozinho como em conjunto com outras terapêuticas. “Eu garanto que as imunoterapias mudarão a paisagem do mieloma múltiplo”, diz Larry Anderson, M. D., Ph. D., que tratou Wright no Southwestern Medical Center. “Eventualmente, a maioria dos pacientes vai receber esses tratamentos, e muitos desses pacientes podem ter remissões de longo prazo que parecem uma cura.”
