Enquanto diversas estratégias de restrição calórica para a manipulação genética—ter comprovada para estender o tempo de vida em organismos modelo no laboratório, estes animais não são necessariamente desfrutar de períodos mais longos de saúde. (Ver ” quantidade ou qualidade?”) No final, os pesquisadores que estudam o envelhecimento devem aprender não apenas como prolongar a vida, mas como prevenir doenças relacionadas à idade e declínio físico.
“o objetivo seria aumentar a esperança de saúde, não a esperança de vida”, diz Rossi. “Não há nada de divertido em viver para ser realmente velho se sua saúde diminui ao ponto de que não é mais divertido estar vivo.”
controlo de danos
como replicados de ADN, a maquinaria celular envolvida no processo comete erros, levando a alterações na sequência de ADN. Mutagênicos como espécies reativas de oxigênio (ROS) ou radiação UV também podem danificar o DNA. Na maioria das vezes, os mecanismos de reparo de DNA corrigem os danos, mas os erros escapam e se acumulam como um organismo envelhece. O envelhecimento também tem sido ligado à deterioração de máquinas de reparo de DNA, permitindo que erros permanentes se tornem mais comuns em organismos mais antigos.
© TAMI TOLPAOnce DNA tornou-se muito danificado, as células matam-se ou entram em um estado não-regenerativo, um processo chamado senescência. A perda de células pode levar a atrofia dos tecidos e disfunção. E as células senescentes, embora em grande parte dormentes, podem realmente acelerar o processo de envelhecimento, segregando citocinas inflamatórias que se pensa contribuir para aterosclerose e outras doenças relacionadas com o envelhecimento. Além disso, proteínas de andaimes de DNA que tipicamente ajudam a estabilizar o genoma mostram mudanças com a idade, contribuindo para a diminuição da divisão celular, aumento da senescência e outros processos relacionados ao envelhecimento.Embora não esteja claro exatamente como os danos ao DNA contribuem para o envelhecimento, o certo é que os danos e mutações contribuem para o câncer, diz Jan Vijg, um geneticista do Albert Einstein College of Medicine, em Nova York. “Há um aumento exponencial no risco de câncer durante o envelhecimento, por isso não é de todo improvável . . . esse acúmulo de danos ao genoma é realmente um fator importante aqui”, diz ele.
doenças do envelhecimento prematuro em seres humanos também apontam para o papel dos mecanismos de reparo e estabilização do DNA no processo de envelhecimento. Por exemplo, pessoas com síndrome de Hutchinson-Gilford progeria têm mutações em um gene que codifica proteínas de andaimes chamadas laminas nucleares e sofrem de perda de cabelo, uma aparência envelhecida, deterioração da visão, e aterosclerose em crianças. Em outro exemplo, pacientes com síndrome de Werner, que desenvolvem sintomas de envelhecimento avançado como adolescentes, têm mutações em um gene envolvido na reparação do DNA. (Veja “nutrir o cérebro envelhecido.”)
o envelhecimento tem sido ligado à deterioração de máquinas de reparo de DNA, permitindo que erros permanentes se tornem mais comuns em organismos mais antigos.
mas a forma como a lesão do ADN leva ao envelhecimento em adultos normais continua em aberto. “Temos belos métodos de sequenciamento da próxima geração, e podemos sequenciar o DNA que isolamos de um tecido. Mas isso não vai nos ajudar muito porque as mutações são aleatórias, e elas serão diferentes de célula para célula”, diz Vigg, que agora está tentando entender como esses mosaicos de células trabalham em conjunto para causar o envelhecimento. —Kate Yandell
Epigenéticos turnos
No início da década de 1990, Jean-Pierre Issa, em seguida, na Johns Hopkins University, foi estudar as alterações na metilação do DNA em células de câncer de cólon, quando ele notou que as marcas epigenéticas foram mudando ao longo do tempo—não apenas em células tumorais, mas também, em menor grau, em uma variedade de células saudáveis. De facto, o mapeamento da metilação do ADN nas células humanas mostrou que algumas áreas do genoma se tornam hipermetiladas com a idade, enquanto outras apresentam metilação reduzida. As modificações da histona, outro tipo de marca epigenética, também têm mostrado mudar com a idade em alguns tecidos humanos.
© TAMI TOLPAThese changes happen through errors during the processes of replication or DNA damage repair. Durante a replicação, metilação de DNA e modificações de histona nem sempre são perfeitamente reproduzidas. Quando o DNA é danificado, as proteínas de reparação muitas vezes devem remover marcas epigenéticas para acessar o material genético danificado e repará-lo. As marcas epigenéticas podem então ser omitidas ou substituídas incorretamente.A questão agora é se essas mudanças epigenéticas influenciam o envelhecimento. “Este é um epifenomenon que acontece apenas porque envelhecemos, ou está realmente causando sintomas ou doenças de envelhecimento e limitando a esperança de vida?”diz Issa, que agora estuda a epigenética do câncer e envelhecimento na Temple University em Filadélfia, Pensilvânia.Sabe-se que as alterações epigenéticas contribuem para o cancro, e existem evidências intrigantes de modelos animais que as alterações às modificações da histona afectam o envelhecimento. Por exemplo, inibir uma enzima da histona demetilase prolonga o tempo de vida em Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), enquanto alterações a proteínas envolvidas em histonas metiladas levam a moscas de vida mais longa (PNAS, 107:169-74, 2010) e vermes (Nature, 466:383-87, 2010). Da mesma forma, alterar a acetilação pode afetar o tempo de vida na levedura. (See “Weiwei Dang: Epigenetics in Aging.”) Issa está atualmente à procura de drogas que podem modular a metilação de DNA no câncer e espera que um dia possam abrandar o envelhecimento.
But DNA methylation changes with age are not uniform, he notes. “Nós ganhamos em alguns sites, e nós perdemos em outros sites”, diz Issa. A simples supressão ou sobreexpressão das metiltransferases será insuficiente para recapitular os padrões de metilação dos jovens. – Kate Yandell
telomere trouble
© TAMI TOLPAA forma particularmente influente de dano ao ADN ocorre em telómeros, as sequências repetitivas que os cromossomas cap e encurtam com a idade. Enquanto as células germinais e tronco expressam uma enzima chamada telomerase que reabastece telómeros, a maioria dos telómeros das células encolhem com cada divisão, devido ao fato de que a DNA polimerase não pode replicar completamente as extremidades dos cromossomas. Se os telómeros encolherem demasiado ou estiverem danificados, as células sofrem de apoptose ou entram em senescência.
danos telômeros tem efeitos claros sobre o envelhecimento. Os ratos com telómeros curtos diminuíram os intervalos de vida e reduziram a função das células-tronco e dos órgãos, enquanto os ratos cuja telomerase é aumentada na idade adulta mais lentamente (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). Em humanos, a telomerase mutada está associada a distúrbios envolvendo disfunção de órgãos e risco elevado de câncer (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
nos últimos anos, pesquisadores também mostraram que telômeros são alvos de danos ao DNA induzidos pelo estresse (Nat Comm, 3:708, 2012). “Por razões que nós realmente não entendemos ainda, eles são muito sensíveis ao estresse externo, mais do que o resto do genoma”, diz João Passos, um pesquisador da Universidade de Newcastle do Instituto de Envelhecimento, no reino UNIDO,
uma Vez que os telômeros ter sido danificado, que são difíceis de reparar. Protegem os cromossomas de se fundirem uns com os outros, recrutando complexos proteicos chamados shelterinas, que impedem as proteínas de repararem o ADN por excesso de zelo de confundir pontas soltas com quebras de cadeia dupla. Isto também pode impedir a reparação de proteínas de acessar danos legítimos do DNA, no entanto, levando à morte celular ou senescência.
telómeros podem ser especialmente propensos a danos no DNA, a fim de proteger o corpo do câncer, Passos sugere. Porque eles são desproporcionalmente danificados por estressores, e porque os danos telômeros tantas vezes leva à senescência, eles podem ser como canários em minas de carvão, alertando as células de que carcinogênios estão presentes. Os telómeros podem, de facto, ser sensores de danos de ADN que desligam a proliferação celular em tempos de stress, diz O Passos. Esta é uma espada de dois gumes, pois a senescência diminui o risco de câncer, mas também leva a sintomas de envelhecimento. – Kate Yandell
nas dobras
a vida depende da função proteica adequada. E a função proteica adequada tem tudo a ver com dobragem adequada de proteínas. As proteínas disforme são frequentemente inutilizadas e podem juntar-se a outras proteínas mal dobradas dentro das células. Ainda não está claro se a má distribuição de proteínas leva ao envelhecimento, mas parece que é uma realidade fisiológica quase inevitável que os dois coincidam. Para adicionar insulto à lesão, o avanço da idade também provoca o declínio das acompanhantes moleculares que auxiliam no processo de dobragem e das vias protectoras que normalmente ajudam a limpar proteínas mal dobradas das células.
© TAMI TOLPA”A grande questão em aberto é se a acumulação de misfolded proteína agregados é a causa ou a conseqüência do processo de envelhecimento”, diz Claudio Soto, um neurocientista da University of Texas Health Science Center at Houston, que estuda os efeitos das misfolded proteína agregações no cérebro. A hipótese é que talvez haja uma acumulação generalizada de agregados de proteínas mal dobradas que afetam todas as células do corpo, e que produz disfunção progressiva das células do corpo que leva ao envelhecimento.”
o organismo modelo C. elegans tem dado pistas tentadoras que podem ajudar a responder à questão da galinha-ou-ovo sobre a mal-dobragem de proteínas e envelhecimento. O biólogo molecular Richard Morimoto e colegas da Universidade Northwestern mostraram que a máquina proteostase do verme, que inclui acompanhantes moleculares, fatores de transcrição de resposta ao estresse, e enzimas de degradação proteica, começa a se quebrar muito cedo no período de vida de três semanas do animal (PNAS, 106:14914-19, 2009). “O que é interessante é que isso acontece muito cedo na idade adulta”, diz Morimoto. “Você vê essas mudanças dentro de dias após se tornar um adulto.”
Soto diz que problemas com a dobragem de proteínas podem ser centrais para a multiplicidade de deficiências moleculares que caracterizam um corpo envelhecido. Afinal de contas, a dobragem normal de proteínas é necessária para a expressão do gene, a função enzimática e uma série de outros eventos fisiológicos cruciais. “Isso poderia realmente unificar os diferentes processos”, diz ele.
e se a má distribuição de proteínas funciona como uma espécie de ligação no envelhecimento, corrigindo-o pode ser uma forma de afastar uma série de doenças relacionadas com a idade ou até mesmo envelhecer-se, acrescenta Soto. “A boa notícia é que, se for esse o caso, você pode imaginar realmente intervir nisto e atrasar o processo de envelhecimento.”- Bob Grant
The Goldilocks Organelle
© TAMI TOLPAThe free-radical theory of aging, developed in the 1950s, proposes that reactive oxygen species (ROS) cause aging by wreaking global cellular damage. Como uma das principais fontes de ROS, as mitocôndrias—e, especificamente, lesões ROS a estas organelas e seu DNA—também desempenham um papel no envelhecimento. “É uma das teorias robustas do envelhecimento”, diz Gerald Shadel, que estuda mitocôndria na Universidade de Yale. Muitas vezes, ele diz, é o que vem à mente primeiro quando as pessoas pensam nos mecanismos moleculares e celulares do envelhecimento. E embora haja algumas evidências que o sustentam, ” agora há muitas evidências contra esse conceito.”
Beginning in the 1990s, scientists studying model organisms observed phenomena that contradicted the free radical theory. Por exemplo, enzimas que bloqueiam a produção de ROS não prolongaram o tempo de vida dos ratos.; em worms, enfatizando a mitocôndria em um certo estágio de desenvolvimento realmente aumentou a esperança de vida; e, como o grupo de Shadel mostrou em 2011, aumentando a longevidade mitocondrial na levedura (Cell Metab, 13:668-78, 2011). “Parece que a sinalização da ROS é importante para a fisiologia normal”, diz Shadel.
tal evidência está ajudando a moldar uma nova visão dos danos oxidativos à mitocôndria. “Se os danos não são muito graves, há algum tipo de resposta protetora”, diz Toren Finkel, um pesquisador idoso do Instituto Nacional de Coração, Pulmão e sangue. “O que não te mata torna-te mais forte.”
há um limite para a quantidade de danos que a organela pode suportar, no entanto, e disfunção mitocondrial pode muito bem contribuir para o envelhecimento. Evidências recentes em ratinhos mostram que as mutações no DNA mitocondrial estão ligadas com um tempo de vida reduzido (Sci Rep, 4:6569, 2014). “É consistente com esta ideia de que talvez do metabolismo você tenha estresse oxidativo, então você tem danos no DNA, então esse declínio na função mitocondrial nos faz envelhecer”, diz Finkel. “Acho que ainda há muito para isso .”
a partir da década de 1990, os cientistas que estudam organismos modelo observaram fenômenos que contradiziam a teoria radical livre.
Shadel diz que o papel da mitocôndria no envelhecimento provavelmente não se limita a ROS ou até mesmo danos ao DNA. Dado o amplo envolvimento das organelas no metabolismo, inflamação e regulação epigenética do DNA nuclear, Shadel diz: “Eu acho que eles são integradores centrais de muitas das vias que implicamos no envelhecimento.”- Kerry Grens
células estaminais
adultos saudáveis produzem cerca de 200 mil milhões de novos glóbulos vermelhos por dia para substituir o mesmo número removido da circulação a cada 24 horas. Mas a taxa de produção de células sanguíneas diminui com a idade. Por esta e outras razões, cerca de 10 por cento das pessoas com 65 anos ou mais são anêmicas. Os cientistas estão agora a identificar como as células estaminais hematopoiéticas (HSCs) e outras populações de células estaminais mostram uma capacidade regenerativa reduzida com a idade. (See “In Old Blood”, The Scientist, August 2014.)
“é um mistério O porquê destas células Renovadoras em diferentes tecidos deixarem de funcionar”, diz o geneticista Norman Sharpless da Universidade da Carolina do Norte na Escola de Medicina de Chapel Hill. “A natureza do envelhecimento molecular a nível celular não é totalmente conhecida.”
© TAMI TOLPAWhile HSCs remain dormant, or quiescent, for extended periods of time, they remain vulnerable to DNA damage. E durante esses períodos de dormência em hscs do rato, a resposta a danos de DNA e vias de reparo enfraquecem, Derrick Rossi de Harvard e seus colegas relataram recentemente (células estaminais, 15:37-50, 2014). Esta capacidade reduzida de reparação de danos ao ADN pode deixar que as mutações prejudiciais persistam. “O que descobrimos é que esta vida de luxo no sofá é tão prejudicial para a saúde de um HSC como a vida perpetuamente passada no sofá dos humanos”, diz Rossi.
os investigadores também associaram alterações epigenéticas, tais como alterações específicas de locus na metilação do ADN, à capacidade regenerativa reduzida das células estaminais com a idade. E mudanças relacionadas com a idade no ambiente em que as células-tronco dividem e diferenciam, apelidado de nicho de células-tronco, também podem contribuir para o envelhecimento das células-tronco. Por exemplo, como Hartmut Geiger da Universidade de Ulm, Alemanha, e seus colegas mostraram em 2012, mudanças relacionadas com a idade em células de nicho de suporte influenciam as populações de células progenitoras hematopoiéticas: os microambientes jovens promoveram grupos de células mais homogéneos em comparação com os idosos (PLOS 1, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
exatamente por que e como as células estaminais desaceleram com a idade ainda é um mistério. “Toda a gente tem uma teoria favorita”, diz Sharpless, mas ” é uma questão em aberto.”- Tracy Vence
Cell talk
Stem cells and other cells that undergo damage and decline do not age in isolation. Os pesquisadores estão descobrindo que alguns processos de envelhecimento influenciam a libertação dos reguladores que circulam no sangue. “Ao mesmo tempo, todos pensavam, bem, as células envelhecem e morrem”, diz Paul Robbins do Instituto de Pesquisa Scripps. “Mas as células fazem mais do que morrer. Fazem coisas negativas e persistem.”
© TAMI TOLPAOne tal regulador é o factor de diferenciação do crescimento 11 (GDF11), que controla os padrões de expressão genética que configuram a orientação front-to-back em embriões de mamíferos e diminui mensuravelmente com a idade. Recentemente, uma equipe de pesquisadores da Harvard Medical School se juntou cirurgicamente a ratos jovens e velhos—uma técnica clássica chamada parabiose—para investigar os papéis dos fatores sanguíneos no envelhecimento. Amy Wagers, Richard Lee, e seus colegas descobriram que o sangue jovem pode restaurar algumas funções perdidas nos corações, cérebros e músculos esqueléticos de ratos mais velhos ,e que esses efeitos podem ser replicados pelo tratamento de ratos velhos com GDF11( célula, 153: 828-39, 2013; Ciência, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
os investigadores estão agora a trabalhar para identificar as fontes de GDF11 circulante, bem como para compreender os mecanismos pelos quais remodela os tecidos de envelhecimento. Outra questão importante é “quão consistente isto é entre mamíferos”, diz Lee, ” porque então essas coisas que fazemos em ratos podem tornar-se mais relevantes para os humanos.”
a equipa está a recolher amostras de sangue de mamíferos de diferentes idades – “tudo desde gatos a vacas” e outros animais de quinta, diz Lee—para examinar os seus níveis de GDF11. Eles também esperam desenvolver um método mais sensível para medir a proteína em seres humanos, a fim de testar as associações entre os níveis de GDF11 e doenças relacionadas ao envelhecimento.
outros cientistas estão focando no fator de transcrição NF-kB, um ativador central da inflamação, como um motor do envelhecimento. A sobreativação de NF-kB pode causar células senescentes para liberar citocinas que estimulam a inflamação e levam a uma maior degeneração, mesmo em partes distantes do corpo. “Parece que com quase tudo o que ativa NF-kB, se você reduzi-lo, melhora o envelhecimento”, diz Robbins. He and his colleagues have demonstrated that inhibiting NF-kB can stave off cell senescence in mice that age prematuramente due to DNA repair defects (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). “para ver se podemos entender a contribuição do que acontece dentro de uma célula versus a contribuição do que essa célula segrega que afeta células à distância”, diz ele. – Correção de Molly Sharlach
(2 de Março): esta história foi atualizada para identificar corretamente Norman Sharpless como um geneticista, não um geneticista clínico. O cientista lamenta o erro.
