Em Março de 2017, um mini-simpósio, durante o 11º Congresso de Controvérsias em Neurologia (CONy), Atenas, Grécia, foi dedicado a neuro-doença de Behçet (NBD). Uma introdução às principais características clínicas da doença de Behçet (BD) foi seguida por uma revisão de suas manifestações neurológicas e uma apresentação focada dos desafios do diagnóstico diferencial. Esta revisão representa um relatório do mini-Simpósio sob a forma de um resumo atualizado dos tópicos que foram apresentados. Segue a estrutura do mini-simpósio e, em parte, amplia as informações apresentadas. No entanto, uma revisão sistemática está fora do âmbito deste relatório. A introdução geral à BD será sucinta, uma vez que o foco desta revisão é a NBD. Detalhes da BD em geral podem ser encontrados em resenhas recentes, por exemplo, Yazici et al.1
doença de Behçet
História e epidemiologia
BD é uma crônica, multissistêmica e polysymptomatic doença imprevisível exacerbações e remissões. Todos os sistemas podem ser afetados concomitantemente ou consecutivamente.1 Existem vários subconjuntos clínicos e existe uma variação geográfica que indica diferentes mecanismos de doença. Em vista disso, alguns autores preferem usar o termo síndrome de Behçet ao invés da doença de Behçet. Para fins de coerência e harmonização, e para seguir a terminologia das discussões do mini-Simpósio, esta revisão utilizará o termo doença de Behçet. Em 1930, o oftalmologista Adamantiades descreveu a coexistência de lesões oculares, cutâneas e mucosas em um paciente.2 em 1937, Hulusi Behçet identificou BD em dois pacientes, que estavam sofrendo de úlceras orais e genitais, além de doença ocular e descreveu-o como uma doença separada que se acredita ser causada por um vírus.3
estudos epidemiológicos mostraram uma grande variabilidade na prevalência de DB dependendo das origens geográficas e étnicas da população. As evidências mostram que a prevalência de BD é maior nas áreas em que a população tem uma alta incidência de Alelo HLA-B51.É frequentemente chamada de “doença da Rota da seda” devido à sua prevalência relativamente elevada nos países mediterrânicos, do Médio Oriente e do Extremo Oriente através da antiga Rota do comércio da seda. A turquia tem a maior prevalência, 119,8 por 100.000.4
patofisiologia
os patomecanismos de BD não são totalmente conhecidos; no entanto, pode ser visto como uma condição associada a respostas auto-imunes, auto-inflamação e lesão vascular. A susceptibilidade parece ser determinada por uma interacção entre factores genéticos e ambientais. Entre os genes de susceptibilidade, as citocinas, como interleucina (IL)-17, IL-12, IL-23, IL-21, IL-23, factor de necrose tumoral (TNF)-α, IL-1β e IL-8 têm sido implicados.A desregulação destas citoquinas pró-inflamatórias pode reflectir uma activação descontrolada do sistema imunitário inato com ou sem activação das respostas imunitárias adaptativas que parecem ser responsáveis pelas características patológicas. A produção elevada de citoquinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α, IL-1β e IL-8, resulta na activação dos neutrófilos e no aumento das interacções celulares entre neutrófilos e células endoteliais.Estes neutrófilos activados produzem superóxidos excessivos e enzimas lisossómicas que provocam lesões tecidulares. As lesões resultantes são caracterizadas histologicamente por infiltrados angiocêntricos neutrófilos com vasculite leucocitoclásica (precoce) ou linfocítica (tardia) com ou sem trombose e necrose mural.Adicionalmente, a função linfocitária B foi relatada como anormal em alguns doentes.8
entre os factores ambientais responsáveis pela susceptibilidade à BD, os agentes infecciosos que foram mais frequentemente implicados incluem bactérias como Streptococcus sanguinis e vírus, principalmente herpesvírus. De facto, a interacção gene–ambiente na BD é indicada por estudos de genotipagem densos que ligam a resposta imunitária do hospedeiro desregulado aos antigénios bacterianos à susceptibilidade BD.9
manifestações Clínicas e diagnóstico
BD tem uma vasta gama de manifestações clínicas. Úlceras orais são geralmente o primeiro sintoma; eles podem aparecer anos antes do diagnóstico e estão presentes durante o curso da doença em quase 100% de frequência. Em 75% dos doentes, observam-se aftas anogenitais, principalmente no escroto e pénis nos homens e na vulva nas mulheres. Em cerca de 60% dos doentes, foram notificadas várias lesões cutâneas, incluindo eritema nodoso, lesões papulopustulares, pseudofoliculite, pioderma gangrenosum e vasculite cutânea.1,10
além disso, numerosas outras áreas são frequentemente afectadas pela BD. As apresentações oculares de BD ocorrem em 30-80% dos pacientes (predominantemente em homens) e são uma das principais causas de morbilidade, pois podem resultar em cegueira, particularmente no ajuste da vasculite da retina.1 o envolvimento conjunto também é frequentemente referido na BD. Mono / poliartrite em BD é Itálico não erosivo e as articulações mais afetadas são joelhos, tornozelos, pés e mãos itálicas. O envolvimento Gastrointestinal é caracterizado por dor, hemorragia, ulcerações da mucosa intestinal ou perfuração intestinal. Também pode ocorrer envolvimento ItalicsVascular, mais comumente trombose venosa periférica profunda/superficial e também doença arterial aneurismal/oclusiva. O envolvimento cardíaco inclui arterite coronária, doença vascular, trombos intracardíacos ou trombose de vasos colaterais venosos e veia cava superior, miocardite e arritmias ventriculares recorrentes.1 o envolvimento neurológico também é uma manifestação comum de BD, e será discutido mais adiante na seção seguinte.
os critérios de diagnóstico para BD foram publicados há 28 anos.O critério principal é a recorrência de ulcerações orais (aftas ou herpetiformes) observadas pelo médico ou relatadas com fiabilidade pelo doente pelo menos três vezes num período de 12 meses. Além disso, dois dos quatro critérios menores devem ser cumpridos:
- ulceração genital recorrente;
- lesões oculares: uveíte anterior, posterior uveíte, as células no vítreo por lâmpada de fenda de exame ou vasculite retiniana observado por um oftalmologista;
- lesões de pele: eritema nodoso, pseudofoliculite, papulopustular lesões ou nódulos acneiformes em pacientes pós-adolescentes não no corticosteróides; e
- positivo patérgico teste (skin prick test): não-específicas da pele Italicshyper-reatividade em resposta ao menor trauma de ler por um médico no prazo de 24 a 48 horas (>2 mm pústula, após a pele do antebraço (5 mm de profundidade) piroca com 20 a 22 g de agulhas).
opções de tratamento
o objectivo do tratamento com DB é suprimir prontamente exacerbações inflamatórias e recorrências para prevenir danos irreversíveis nos órgãos e é necessária uma abordagem multidisciplinar. A gestão da BD depende da existência de manifestações auto-limitativas ou de envolvimento grave de órgãos, e deve ser individualizada de acordo com a idade, sexo e tipo.12,13 sistêmicas graves da doença, intravenosa de pulso corticosteróides seguido por doses orais diárias, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina-A, metotrexato, micofenolato de mofetil, tacrolimus, interferon (IFN)-α ou TNF-α inibidores (etanercept, infliximab) pode ser escolhido.Um novo inibidor oral da fosfodiesterase-4, apremilast, foi estudado em doentes sem envolvimento de órgãos principais e demonstrou uma resposta completa em significativamente mais doentes.14
outros tratamentos visam controlar os sintomas específicos de BD. Os inibidores do TNF-α são altamente eficazes na BD, particularmente no envolvimento ocular.15, 16, 17 a administração a longo prazo do inibidor TNF-α infliximab pode reduzir a frequência de recorrências oculares, mesmo em casos resistentes. Como tratamento de primeira linha, o infliximab deve ser iniciado em conjunto com uma droga imunossupressora (azatioprina, corticosteróides ou Italicsmetótipo) e, após a ocorrência da remissão, os corticosteróides concomitantes devem ser reduzidos. Muitos estudos demonstraram a eficácia do infliximab na BD.Deve iniciar-se o tratamento com azatioprina, ciclosporina-a, IFN-α Ou anti-TNF-α em doentes com envolvimento ocular posterior, frequentemente combinados com corticosteróides sistémicos. Em doentes com envolvimento ocular do segmento posterior, deve iniciar-se azatioprina, ciclosporina-a, IFN-α Ou anti-TNF-α, frequentemente em associação com corticosteróides sistémicos.12, 13
para o tratamento da doença dos vasos principais com acontecimentos trombóticos em BD, são recomendados corticosteróides e imunossupressores como Azatioprina,Ciclofosfamida ou ciclosporina-a, 12 e Italicsanti-TNF-α em doentes refractários. Os anticoagulantes são considerados quando o risco de hemorragia, em geral, é baixo e coexistentes aneurismas da artéria pulmonar são excluídos.12,13 para sintomas gastrointestinais, podem ser utilizados derivados do ácido 5-aminosalicílico, incluindo sulfasalazina ou mesalamina, corticosteróides sistémicos, azatioprina, anti-TNF-α e talidomida. O envolvimento do sistema nervoso Central, incluindo ataques agudos de envolvimento parenquimático cerebral, são tratados com doses elevadas de corticosteróides, seguidas de redução gradual, juntamente com imunossupressores. A ciclosporina, embora pouco dispendiosa, deve ser evitada devido ao risco de neurotoxicidade. O Anti-TNF-α deve ser considerado na doença grave ou refractária como a primeira linha Itálico. O primeiro episódio de trombose venosa cerebral (CVT) deve ser tratado com doses elevadas de corticosteróides, seguido de redução gradual. Os anticoagulantes podem ser adicionados por um curto período de tempo.
envolvimento neurológico na doença de Behçet
tal como com a doença sistémica, as manifestações neurológicas da DB são variadas.18-22 o envolvimento neurológico em BD pode ser classificado como: 1) primário, no qual o envolvimento neurológico é diretamente devido a BD e é nomeado como NBD ou síndrome de neuro-Behçet (NBS); e 2) secundário, no qual as manifestações neurológicas são o resultado de complicações neurológicas secundárias ao envolvimento sistêmico de BD (i.e. embolia cerebral resultante de complicações cardíacas da DB, aumento da pressão intracraniana secundária à síndrome da veia cava superior) ou devido às terapias utilizadas para as manifestações sistémicas da DB (isto é, neurotoxicidade do sistema nervoso central com ciclosporina; neuropatia periférica secundária à talidomida ou à cólquicina). Estas são causas indiretas de problemas neurológicos em pacientes com BD e não são chamados de NBD.
o envolvimento neurológico primário com a NBD ocorre em até 10% de todos os doentes.18-22 NBD normalmente apresenta dentro da quarta década e aproximadamente 5 anos após o início da doença sistémica. Embora alguns pacientes possam apresentar envolvimento neurológico sem cumprir os critérios de classificação do grupo de estudo internacional (GIS) para BD,11 e um diagnóstico de NBD não podem ser tipicamente feitos a menos que haja pelo menos a história ou sequelas de algumas das manifestações sistêmicas de BD. Embora BD seja visto quase igualmente em ambos os gêneros, NBD é mais comum em homens (3:1).23 BD e NBD são raros na população pediátrica; no entanto, quando o envolvimento neurológico ocorre em crianças, muitas vezes é logo após o início da doença sistémica.20.21
Clínicos e os achados de neuroimagem indicam que existem duas formas principais de NBD: 1) CNS inflamatório do parênquima doença (p-NBD); e, menos comumente, 2) extra-parênquima formulário (ep-NBD) que envolve a grande extra-parênquima estruturas vasculares, principalmente venosa dural seios, causando venosa cerebral trombose do seio (CVST). Em contraste com a P-NBD, o CVST é mais frequentemente observado em doentes pediátricos com NBD e estes dois tipos de envolvimento ocorrem muito raramente no mesmo indivíduo e, portanto, é provável que tenham diferentes patogeneses. Raramente, uma meningite asséptica pode ser a apresentação de NBD extra-parênquima. Os sintomas comportamentais e psicóticos, denominados “neuro-psico-Behçet”, podem ser observados durante a NBD. As funções cognitivas são também susceptíveis de ser afectadas num subgrupo de doentes com disfunção BD e frontal (executiva) é o padrão mais comum observado. O envolvimento primário do sistema nervoso periférico foi relatado em BD, mas é extremamente raro.18,19
o sintoma neurológico mais comum observado na NBD é a dor de cabeça, que ocorre tanto no parênquimal (p-NBD) quanto no NBD extra-parênquimal (ep-NBD, CVST). No entanto, a dor de cabeça pode ser um sintoma de grave inflamação ocular; pode ser associado a exacerbações de sintomas sistêmicos de BD, com alguns enxaqueca como características, e é referido como o ‘procede a dor de cabeça de BD”; ou pode ser independente de BD e podem coexistir como principal dor de cabeça em taxas similares com a população em geral. Outros sintomas comuns são fraqueza (hemiparesia), distúrbios da marcha (ataxia), dificuldades de fala (disartria) e menos comumente, alterações comportamentais e cognitivas. A perda Visual devida a nevrite óptica, sintomas sensoriais e extrapiramidais e convulsões são raras.18-22
os critérios da recomendação de consenso internacional (ICR) são sugeridos para serem usados no diagnóstico de NBD.Estes critérios podem ser resumidos como ” a ocorrência de sintomas e sinais neurológicos num doente que satisfaz os critérios de diagnóstico da BD por ISG e que não são de outra forma explicados por qualquer outra doença sistémica ou neurológica conhecida ou tratamento e em que são detectadas anomalias objectivas consistentes com a NBD quer no exame neurológico, estudos de neuroimagem, IRM, ou exames anormais do líquido cefalorraquidiano (CSF)”.24 os critérios do ICR incluem também um critério “provável NBD”, mas deve ser mais prudente fazer tal diagnóstico.
doença de Neuro-Behçet Parenquimal
cerca de 75-80% dos doentes com NBD presente com envolvimento parenquimal. Os principais sintomas e sinais de P-NBS incluem dor de cabeça, disartria, ataxia, hemiparesia e neuropatias cranianas (principalmente envolvimento dos nervos motor-oculares e facial) e estes geralmente se desenvolvem de uma forma subaguda. p-NBD é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade na NBD. Semelhante à esclerose múltipla (em), o curso clínico de P-NBD pode permanecer com um único ataque, pode ter uma forma de recidiva, ou pode ser progressiva. No entanto, os pacientes com P-NBD geralmente ficam com déficits neurológicos. As lesões das lesões p-NBD geralmente envolvem a junção telencéfala / diencéfala e o tronco cerebral, que são geralmente grandes, sem fronteiras distintas. Na fase aguda, estas lesões são susceptíveis de aumentar e geralmente aparecem em um padrão heterogêneo. Lesões cerebrais tumefativas podem ser vistas, e lesões da medula espinhal, embora não comuns, quando ocorrem são susceptíveis de ser longitudinalmente extensas. Nestes doentes, os anticorpos anti-MOG e AQP4 estão tipicamente ausentes. O envolvimento focal cerebelar é incomum, mas atrofia cerebelar isolada foi relatada.As lesões nos principais territórios arteriais intra-parenquimais são incomuns e o envolvimento de grandes artérias intra-parenquimais extra-parenquimais ou menores, embora tenham sido relatados casos extremamente raros, sugerindo que pode existir um subgrupo de P-NBD arterial.Com base nos resultados radiológicos e histopatológicos, uma patogénese venosa é a explicação provável das lesões p-NBS.17-19, 26
os resultados do LCR podem revelar uma pleocitose proeminente e um nível elevado de proteínas durante o episódio agudo de P-NBD. A predominância de neutrófilos é típica durante a fase aguda, mas esta mais tarde é substituída por uma forma linfocítica. Bandas oligoclonais raramente são detectadas.
doença de neuro-Behçet extra-parênquima/trombose venosa cerebral
até 20% dos doentes com NBD têm CVST. Estes doentes apresentam cefaleias graves, que geralmente se desenvolvem ao longo de algumas semanas. Tipicamente, o exame fundoscópico e neurológico mostra papiledema e ocasionalmente uma paralisia do sexto nervo. Em comparação com outras causas de trombose do seio dural, alterações da consciência, déficits neurológicos focais como hemiparesia e crises epilépticas são incomuns no extra-parênquima NBD, e os infartos venosos são improváveis. Uma venografia por ressonância magnética confirmará o diagnóstico e mostrará a extensão do CVST. Com a exceção de uma pressão de abertura elevada, os resultados do LCR são geralmente normais, exceto na apresentação meningítica rara, onde um elevado número de neutrófilos pode ser encontrado. Como já mencionado, esta forma de NBD ocorre mais comumente na população pediátrica sugerindo que a idade pode influenciar a forma de envolvimento neurológico.
a doença de Neuro-Behçet – diagnóstico diferencial
o diagnóstico diferencial de NBD continua a ser um grande desafio. Particularmente difíceis são as situações em que um paciente sem BD completa apresenta manifestações neurológicas. É importante saber que as manifestações neurológicas de BD refletem a doença mais grave, e raramente são vistas isoladamente. Portanto, os clínicos que suspeitam de NBD devem estar vigilantes para procurar o provável desenvolvimento de sintomas e sinais fora do SNC. Isto também é importante em doentes com doença BD conhecida, uma vez que as manifestações neurológicas tendem a aparecer durante erupções graves, e devem procurar-se manifestações sistémicas BD. Em apresentações meningíticas, o diagnóstico diferencial da meningite bacteriana aguda é essencial. A meningite bacteriana aguda é uma emergência médica e o tratamento com antibióticos é muitas vezes iniciado em situações de emergência antes da confirmação microbiológica. Embora o LCR em NBD meningita muitas vezes tem menos leucócitos, pode às vezes chegar aos números encontrados na meningite bacteriana e falha de reconhecimento pode ter consequências graves. Uma melhoria clínica transitória pode ser vista após a instituição de medidas de suporte e antibióticos, que podem atrasar o tratamento agressivo de BD.
as síndromes Uveomeningeais são um grupo heterogéneo de doenças inflamatórias caracterizadas por inflamação meningeal e envolvimento ocular (uveíte).27 o diagnóstico diferencial inclui muitas entidades, e características sistémicas associadas, envolvimento de órgãos específicos (por exemplo, pulmão em sarcoidose) e imagens e características biomarcadoras podem ajudar a distinguir NBD das outras condições. Além NBD, uveomeningeal síndromes incluem:
- sarcoidose;
- wegener com polyangiitis;
- sífilis;
- Vogt-Koyanagi-Harada doença; e
- aguda posterior multifocal placoid pigmento epitheliopathy.
Uma das mais importantes e desafiadoras considerações no diagnóstico diferencial de NBD a MS. 18,28, Quando o diagnóstico, quer para a entidade está bem estabelecida, a distinção é relativamente fácil; no entanto, nas fases iniciais, a distinção pode ser difícil. As lesões parenquimais da NBD podem imitar as da em na maioria dos aspectos, incluindo a forma ovóide dos “dedos de Dawson” calosal e a presença de uma veia central. Devido à distribuição perivenular de lesões em ambas as condições, a utilidade do sinal central e seu papel no diagnóstico diferencial de MS versus NBD continua sujeito a debate em discussões de consenso de especialistas.28,29 embora isso seja particularmente relevante no início da doença e evidências recentes mostram que mais MS do que as lesões de matéria branca NBD têm veias centrais, é preciso ter em mente que, geralmente, os pacientes com NBD têm menos lesões de matéria branca do que os pacientes com MS, então usando a veia central para distinção pode permanecer difícil. Outras questões que têm sido úteis para distinguir as duas entidades podem ser vistas no quadro 1. É importante notar que a manifestação inicial de NBD pode ser uma lesão cerebral tumefativa, que pode ser quase indistinguível tanto de uma apresentação tumefativa em como de um tumor cerebral, sendo este último um diagnóstico diferencial essencial consideração.30,31 médicos precisam estar cientes de que NBD e MS não precisam ser mutuamente exclusivos. De facto, um grupo de doentes com NBD estabelecida também preenche os critérios de diagnóstico para em e tem características clínicas, imagiológicas e laboratoriais (bandas oligoclonais no LCR) de em.32
outro aspecto importante do diagnóstico diferencial é a vasculite sistémica, que pode ser primária ou secundária a outras doenças inflamatórias sistémicas com manifestações neurológicas. A tabela 2 apresenta uma lista de doença inflamatória sistémica com ou sem vasculite secundária que pode ser mal diagnosticada como NBD e suas características distintivas que podem ajudar no diagnóstico diferencial de NBD. Estes são discutidos em mais detalhes em Kalra et al. e Siva e Saip.18, 24
em doentes que apresentam acidente vascular cerebral agudo, a variante vascular da NBD por vezes representa parte do diagnóstico diferencial. Para distinguir de acidente vascular cerebral aterosclerótico não vasculite, é útil ter em conta a maior frequência de trombose venosa em comparação com o acidente vascular cerebral no território arterial na NBD. Por outro lado, alguns derrames na NBD envolvem territórios arteriais, de modo que um derrame arterial pode ser uma manifestação da NBD. É também importante recordar que os doentes com DB apresentam um risco mais elevado de acontecimentos cardiovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, independentemente de terem ou não DBN.As dissecções e hemorragias arteriais, embora relativamente raras na NBD, devem despoletar a sua suspeita no contexto clínico apropriado.
NBD psiquiátrica é uma manifestação rara, geralmente com uma apresentação subaguda e progressiva, e tem manifestações altamente diversificadas, imitando demência degenerativa primária, depressão ou psicose Franca. É muito importante considerar a NBD em tais pacientes.34
um aspecto importante do diagnóstico diferencial é o desenvolvimento de um problema neurológico num doente com DB estabelecida. Os médicos precisam determinar se o problema está ou não relacionado com a NBD. Além de acidente vascular cerebral, a dor de cabeça é uma queixa muito comum em pessoas com BD e geralmente não representa uma manifestação de NBD. A vigilância é necessária, no entanto, uma vez que a dor de cabeça muitas vezes anuncia outras manifestações de NBD.
a neuropatia periférica ocorre raramente como uma manifestação clínica de NBD e quando diagnosticada numa pessoa com BD e sem outras manifestações neurológicas, é necessária uma busca por etiologias alternativas.35
finalmente, um aspecto emergente de diagnóstico diferencial diz respeito a complicações neurológicas do tratamento com BD. É fundamental não confundir estas complicações com o desenvolvimento da NBD. O papel da ciclosporina na NBD é importante, pois tem sido associado consistentemente a uma aceleração potencial e piora na NBD. Outros tratamentos também podem ter complicações. Os agentes imunossupressores podem ocasionalmente facilitar a meningite, o que pode ser confundido com NBD. O uso de agentes anti-TNF como o infliximab, que tem sido mostrado para ser bem sucedido em NBD,36 deve exigir vigilância, como desmielinização e outras complicações neurológicas têm sido relatados com estes agentes, embora nenhum ainda tem sido relatados com o uso de BD.
talidomida, que é ocasionalmente utilizada para BD, causa previsivelmente uma neuropatia que não está relacionada com NBD. Síndrome de encefalopatia Posterior reversível foi relatada como uma complicação de várias terapias imunes, incluindo agentes anti-TNF, e em 2017 CONy simpósio, um caso interessante em BD foi relatado pelo Dr. George Vavougios da Grécia (comunicação Oral, CONy Congresso, em Atenas, em 2017.
em conclusão, a NBD é uma condição neuroinflamatória grave que apresenta grandes desafios diagnósticos, diagnósticos diferenciais e terapêuticos. A sensibilização para as suas características clínicas e possibilidades terapêuticas, juntamente com o diagnóstico precoce, são essenciais na gestão da NBD.
