Advances in Genomic Testing-What you Need to Know

Advances in Genomic Testing – What you Need to Know

door Dr. C. H. Weaver M. D. bijgewerkt 01-09-2018

Q: What is genomic testing?

A: Genomic testing kijkt naar een groep genen en hun verschillende niveaus van expressie. Deze genuitdrukking of activiteit kan karakteriseren hoe genen met elkaar in wisselwerking staan en het gedrag van bepaalde weefsels binnen het lichaam voorspellen. Dit is in tegenstelling tot het genetische testen, die een specifieke verandering binnen een individueel chromosoom of Gen, vaak als deel van een erfelijke eigenschap bekijkt.

Q: Welke rol speelt genomische testen bij een kankerdiagnose?
A: genomisch onderzoek kan informatie verschaffen over de prognose van een patiënt op basis van de genexpressie in het kankerweefsel van een individu en kan vaak voorspellen of bepaalde therapie (zoals chemotherapie) van nut zal zijn.

Q: op welk punt van het diagnostische proces vindt genomische testen plaats?
A: Genomische testen kunnen op elk moment plaatsvinden nadat een weefselmonster (biopsie of resectie) van kanker is verkregen.

Q. welke vragen moet ik stellen aan mijn zorgteam over genomische testen?
A: Dit zijn de belangrijkste vragen die u aan uw zorgverlener moet stellen.

• zijn genomische tests beschikbaar voor het type kanker dat ik heb, om te helpen bij het bepalen van mijn algehele prognose?
• kunnen de resultaten van deze tests uw behandeling van de kanker veranderen? Specifiek:
  • kan de test mij vertellen of bepaalde therapieën van nut zijn bij mijn behandeling?
• heb je positieve resultaten gehad in het gebruik van deze test met andere patiënten?
• vallen deze tests onder mijn verzekeringsplan? (Dit soort testen kan in de duizenden dollars lopen, hoewel veel plannen de tests zonder een out-of-pocket kosten dekken.)

V: zijn er specifieke soorten kanker waarvoor de rol van genomische testen bijzonder belangrijk is?

A: Er zijn drie soorten kankerpatiënten voor wie genomisch testen bijzonder voordelig kan zijn:

• patiënten met oestrogeenreceptor–positieve borstkanker die nog niet is uitgezaaid naar de lymfeklieren (vroeg stadium borstkanker) kan een prognose die moeilijk te voorspellen door Weefsel biopsie alleen. Genomische testen kunnen niet alleen helpen bij het verstrekken van prognostische informatie (d.w.z., voorspelde 10-jaars overleving), maar kan ook voorspellen of chemotherapie van enig significant voordeel zal zijn, waardoor een patiënt om de toxiciteit van chemotherapie te vermijden indien mogelijk.
• patiënten met bepaalde vormen van darmkanker kunnen ook baat hebben bij genomische testen in termen van het bepalen van de prognose, het voorspellen van het voordeel van chemotherapie en het selecteren van chemotherapie (bepalen welke chemische stoffen het meest voordeel zullen hebben).
• patiënten met kanker die is uitgezaaid naar andere plaatsen in het lichaam (gemetastaseerde ziekte) of die lokaal is teruggekeerd (ondanks chirurgie en/of chemotherapie) kunnen genomische testen ondergaan waarbij de expressie wordt bekeken in een breed scala van genen, inclusief genen die niet typisch geassocieerd zijn met de oorspronkelijke plaats van kanker. Dit type van genomic het testen kan bepaalde genen identificeren die potentieel een doel voor therapie kunnen zijn die aanvankelijk niet werd overwogen. Een verandering in een gerichte therapie zou het potentieel hebben om de overleving aanzienlijk te verbeteren.

de opkomende rol van genomica bij het diagnosticeren en monitoren van kanker

overzicht

kanker is het resultaat van genetische afwijkingen die de functie van bepaalde genen beïnvloeden. Genen bepalen de vorm, functie en groeipatronen van cellen. Degenen die de groei versnellen of onderdrukken zijn vaak betrokken bij kanker. Bijvoorbeeld, veel kanker hebben een afwijking in een gen dat verantwoordelijk is voor het stimuleren van cellulaire groei en/of het gen dat normaal kanker voorkomt werkt niet goed. Beide genetische afwijkingen kunnen leiden tot ongecontroleerde en overmatige celgroei, het kenmerk van kanker. De Genomic tests, of analyses aangezien zij door wetenschappers worden geroepen, zijn een hulpmiddel om de specifieke genen in kanker te identificeren die abnormaal zijn of niet behoorlijk werken. In wezen is dit als het identificeren van de genetische handtekening of vingerafdruk van een bepaalde kanker.

genomische tests verschillen van genetische tests. Genetische tests worden meestal gebruikt om te bepalen of een gezond individu een erfelijke eigenschap (gen) heeft die hen vatbaar maakt voor het ontwikkelen van kanker. De Genomic tests evalueren de genen in een steekproef van ziek weefsel van een patiënt die reeds met kanker is gediagnosticeerd. Op deze manier, genen die hebben gemuteerd, of abnormale functies hebben ontwikkeld, worden geà dentificeerd naast die die kunnen zijn geërfd.

genomische testen kunnen artsen helpen om:

• Bepalen van een patiënt prognose (mogelijke uitkomst)
• Bepalen of een kanker agressief/snel groeiend of langzaam groeiend
• Kiezen voor de meest effectieve behandeling voor elke individuele kanker
• Monitoren van patiënten die een behandeling ondergaan om te bepalen of de behandeling werkt
• Monitoren van patiënten die in remissie te vangen van een mogelijke progressie van de ziekte vroeg wanneer het meer behandelbaar

Misschien wel de grootste belofte van genetische testen is het potentieel voor de individualisering van de behandeling. Dit betekent dat patiënten met meer ernstige aandoeningen kunnen worden geïdentificeerd en aangeboden agressieve en innovatieve therapieën die hun leven kunnen verlengen, terwijl patiënten die worden gediagnosticeerd met een minder ernstige aandoening kunnen worden bespaard onnodige behandelingen. Bijvoorbeeld, zullen sommige vrouwen met knooppunt-negatieve borstkanker terugvallen na wordt behandeld met chirurgie alleen. Genomic het testen is getoond om onderscheid te maken tussen welke kliernegatieve borstkankerpatiënten eerder zullen terugvallen en daarom van bijkomende chemotherapie profiteren en welke patiënten geen chemotherapie nodig hebben.

om te begrijpen hoe de wetenschap van de genetica wordt toegepast op de diagnose en monitoring van kanker, is het nuttig om inzicht te hebben in de basisprincipes van de genetica. Dit omvat het weten wat DNA, chromosomen, en genen zijn, hoe zij werken, en hoe de informatie in DNA, door genuitdrukking, in specifieke structuren wordt omgezet die de functies van een cel dicteren.

met deze achtergrondkennis is het mogelijk om de belofte te begrijpen van tests voor het opsporen van genetische afwijkingen, zoals:

• fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
• polymerasekettingreactie (PCR)
• Reverse transcriptie PCR
• Microarray—technologie
• Serumproteomics

Achtergrond-basisprincipes van de genetica

het belang van de genetica in de erfelijkheid is algemeen bekend; de rol die de genetica speelt bij het beheersen van de structuur en de functie van cellen kan zelfs kritischer zijn voor een individueel organisme. Erfelijkheid zorgt ervoor dat mensen en alle soorten in staat zijn om hun unieke eigenschappen te reproduceren en te bestendigen en het sturen van hoe cellen worden gebouwd, welk werk ze doen, en hoe ze groeien is noodzakelijk om ervoor te zorgen dat een organisme zal overleven om zich voort te planten. Een begrip van deze kritieke rol die DNA en genen hebben in het bepalen van het minuut-voor-minuut leven van een cel is ook belangrijk voor het begrijpen hoe genetica zijn betrokken bij kanker.

DNA: de genetische informatie voor een volledig organisme bevindt zich in de kern van elke cel in de vorm van deoxyribonucleïnezuur, algemeen bekend als DNA. DNA is een dubbelstrengs spiraalvormig (opgerold) molecuul. Elke bundel is samengesteld uit een structurele backbone plus een opeenvolging van stikstofhoudende samenstellingen genoemd stikstofhoudende basissen, die als alfabet van genetica kunnen worden gedacht. Er zijn vier basissen: adenine, guanine, thymine, en cytosine. De twee strengen zijn verbonden aan de basis.

de genetische code, of de genetische informatie die de structuur en de functie van de cel bepaalt, is opgenomen in de sequentie van basen. De basisopeenvolging controleert uiteindelijk de opeenvolging van aminozuren die samen worden verbonden om een eiwitmolecuul te maken. Verschillende sequenties maken verschillende eiwitten. De proteã nen die in een cel worden samengesteld bepalen de structuur en de functie van die cel.

chromosomen: DNA is verpakt in een specifiek aantal eenheden die chromosomen worden genoemd. Mensen hebben 46 chromosomen in elke cel. De meeste van de tijd, worden de chromosomen strak rond proteã nen in de kern van de cel ingepakt zodat zij niet kunnen worden gezien. Nochtans, in de stadia van het leven van de cel vlak vóór celdeling, worden de chromosomen zichtbaar met een lichte microscoop. Zij verschijnen als kapitaal ‘ H ‘met vier lengtes van opgerolde DNA verbonden door een proteã ne als “kruis”van ” H”.

genen: DNA is georganiseerd in genen, dat zijn lange segmenten van DNA die gebieden omvatten die codes voor eiwitten bevatten die exonen worden genoemd, evenals niet-coderende gebieden die intronen worden genoemd. Genen worden gedefinieerd als de basiseenheid van erfelijkheid omdat ze worden doorgegeven aan nakomelingen en dan gerepliceerd en doorgegeven aan individuele cellen tijdens celdeling. De replicatie impliceert het gebruiken van beide bundels van DNA als malplaatjes om vleiend DNA (cDNA) samen te stellen, die een passende bundel is. Het resultaat is twee identieke exemplaren van DNA voor elke cel nadat de celdeling volledig is. Onder normale omstandigheden, blijft de structuur van DNA, en dus genen, vrij constant door replicatie en celdeling.

genexpressie: de genetische informatie in genen wordt vertaald in cellulaire structuur en functie door middel van een proces dat genexpressie wordt genoemd. Genen kunnen worden beschouwd als codes, of recepten, voor het maken van eiwitten. De proteã nen zijn de basiscomponent van celstructuur en functie. Wanneer een gen “tot expressie wordt gebracht”, wordt het eiwit of de eiwitten waarvoor het codeert actief in de cel gebouwd en wordt de functie die deze eiwitten dienen uitgevoerd. Bijvoorbeeld, wanneer het HER-2 / neu gen in borstkanker wordt uitgedrukt, zijn er meer epidermale receptoren van de groeifactor (EGFRs) aanwezig, die proteã nen op de celoppervlakte zijn waarvoor HER-2/neu codeert. Verder is de functie van EGFR het stimuleren van celgroei; dus een cel die HER-2/neu uitdrukt heeft veel EGFRs en groeit actief.

genexpressie vindt plaats via een complex systeem dat de volgende stappen omvat:

• tijdelijke scheiding van de twee strengen van het DNA-molecuul bij een bepaald gen.
• transcriptie van het segment van DNA, dat de synthese is van een single-stranded kopie van de blootgestelde DNA-sequentie; dit exemplaar wordt messenger-RNA (mRNA) genoemd.
• eiwitsynthese, of het opbouwen van nieuwe eiwitten in de cel, gebaseerd op de informatie in het mRNA.

genetische afwijkingen: De genetische abnormaliteiten zijn veranderingen in het DNA van een cel die door toeval of wegens een milieuinvloed kunnen voorkomen. Deze wijzigingen lenen de beà nvloede cel één of ander voordeel over normale cellen die hen helpt groeien. Dientengevolge, kan de cel snel verdelen, die een kankergroei wordt. Dit groeivoordeel komt echter alleen ten goede aan de individuele cel, en niet noodzakelijkerwijs aan het hele organisme (de mens).

soorten genetische afwijkingen zijn:

translocaties-de wisselende plaatsen van een gen van een chromosoom met een gen op een ander chromosoom; dit type afwijking definieert de vele verschillende leukemieën

deleties-een gen of sequentie van nucleotiden ontbreekt in het DNA

polymorfismen-variaties in nucleotide sequentie

Tests voor het detecteren van genetische afwijkingen

verschillende nieuwe laboratoriumtests kunnen genetische afwijkingen detecteren. Het vinden van een ziekte-veroorzakende mutatie in een gen kan een vermoedelijke diagnose van kanker bevestigen of die predisponed voor bepaalde kankers identificeren. Sommige van deze technieken die momenteel in het klinische plaatsen worden gebruikt omvatten:

• fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
• polymerasekettingreactie (PCR)
• Reverse transcriptie PCR

bovendien worden de volgende laboratoriumtechnieken gebruikt bij Kankeronderzoek en kunnen zij in de toekomst beschikbaar zijn voor klinisch gebruik.:

• Microarray

fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)

FISH is een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om genetische afwijkingen op het niveau van één cel en één gen te detecteren, zoals numerieke afwijkingen (winsten en verliezen van nucleotiden) en translocaties (de veranderende plaatsen van een gen of segment van genen op een chromosoom met een gen of segment op een ander chromosoom). Deze abnormaliteiten spelen een rol in de ontwikkeling en de vooruitgang van sommige kanker, zoals leukemias en lymphomas1.

Hoe werkt FISH? FISH wordt uitgevoerd op monstercellen waarvan het DNA is ontrafeld zodat de individuele chromosomen zichtbaar zijn. Dit gebeurt tijdens de fasen van de cel vlak voor celdeling, genoemd metafase of interfase. De STEEKPROEFDNA wordt eerst gedenatureerd gebruikend hitte en de chemische formamide zodat de individuele bundels scheiden, die de basisopeenvolging blootstellen. Vervolgens worden de specifieke opeenvolgingen van DNA, genoemd sondes, die aan gekleurde fluoros in bijlage zijn geïncubeerd, of gecombineerd, met het steekproefdna. De sondes kruisen (verbinden) met DNA in de chromosomen die het compliment aan de basisopeenvolging in de sonde is. De aanwezigheid of de afwezigheid van fluorescentie van hybride DNA en de sonde zijn zichtbaar met een gespecialiseerde microscoop en wijzen op of de opeenvolging van DNA van belang in de steekproef aanwezig is. Bovendien kunnen gespecialiseerde vistechnieken worden gebruikt om translocaties, inversies en versterkingen te detecteren die betrokken zijn bij kanker.2

FISH bij borst-en eierstokkanker: een veel voorkomend gebruik bij FISH om te bepalen of patiënten met borst-en eierstokkanker overexpressie uitoefenen op het HER2/neu-oncogeen, een gen dat vaak betrokken is bij kanker. HER2 / neu draagt de genetische code voor de HER2 receptor, een eiwit op het oppervlak van sommige kankercellen. HER2 bindt zich met groeifactoren in het bloed, waardoor de groei van kankercellen wordt gestimuleerd.

HER2/neu wordt bij ongeveer 20% tot 30% van de borst-en ovariumcarcinomen versterkt en deze versterking en / of overexpressie wijst op een slechte prognose.3 vissen kunnen worden gebruikt om te observeren of het HER2/neu oncogeen meerdere signalen stuurt op het niveau van de individuele cellen, wat wijst op genamplificatie.

vissen in hematologische (bloed) kankers: De vissen kunnen ook worden gebruikt om diverse hematologische malignancies te diagnosticeren en te beheren. De genetische afwijking die ten grondslag ligt aan vele hematologische maligniteiten is chromosomale translocatie, of de veranderende plaatsen van gen van één chromosoom met een gen op een ander chromosoom.

polymerasekettingreactie (PCR)

PCR is een in-vitrolaboratoriummethode die nuttig is voor genetische tests op ziekte en voor het opsporen van een minimale residuele ziekte, een kleine hoeveelheid ziekte die na behandeling overblijft en die kan leiden tot recidief en die doorgaans niet met andere technieken kan worden opgespoord. Deze procedure versterkt een segment van DNA van een kleine steekproef, makend het detecteerbaar. Met PCR, kunnen de vrij kleine opeenvolgingen van bekende DNA in miljoenen exemplaren over een korte periode worden gerepliceerd.

Hoe werkt PCR? Deze methode vereist vier hoofdcomponenten: 1) het steekproefdna, 2) een ruime levering van nucleotiden, 3) een hittestabiel polymeraseenzym dat van het kopiëren van DNA de oorzaak is, en 4) primers, korte opeenvolging van nucleotiden die aan weerszijden van het fragment van DNA van belang liggen en de polymerase signaleren om replicatie van het specifieke segment van DNA te beginnen.

PCR is een proces in drie stappen, elk bij een andere temperatuur. De steekproefdna wordt eerst verwarmd aan ongeveer 90ºC om de 2 in paren gerangschikte bundels van DNA te scheiden. Eenmaal gescheiden, wordt het gekoeld tot een temperatuur die de inleidingen toestaat om aan hun aanvullende opeenvolging op doeldna, ongeveer 40ºC te kruisen. Tenslotte komt de replicatie van DNA bij ongeveer 70ºC voor, de temperatuur waarbij de polymerase van DNA het actiefst is. Dit proces wordt 20 tot 30 keer herhaald, resulterend in ongeveer 1 miljoen-voudig versterking van het fragment van DNA van belang.4

Reverse transcriptie PCR

Reverse transcriptie (RT)-PCR is een techniek die de mate detecteert waarin genen worden uitgedrukt. Ingewikkelde procescontrole welk segment van DNA scheidt, wordt getranscribeerd (gekopieerd) in mRNA, en dan uitgedrukt als proteã nen in de cel. Niet alle genen worden getranscribeerd en vervolgens in gelijke mate uitgedrukt. Als gevolg van vele controles in de cel, zijn sommige genen over-uitgedrukt, wat betekent dat ze worden getranscribeerd en uitgedrukt in een hoger tempo dan normaal, terwijl andere genen nu worden uitgedrukt, of “uitgeschakeld” zodat bepaalde functies niet worden gemanifesteerd in de cel.

Hoe werkt RT-PCR? RT-PCR gebruikt dezelfde stappen zoals PCR om een segment van DNA te vergroten, maar de steekproef is een vleiend exemplaar van mRNA. Door te beginnen met mRNA, meet deze test alleen het DNA dat wordt uitgedrukt, waardoor het mogelijk is om de mate te bepalen waarin bepaalde genen worden uitgedrukt. Het recente gebruik van RT-PCR in Klinische Oncologie omvat opsporing van micrometastasen van de lymfeknoop in prostate kanker en beenmetastasen in borstkanker.5

RT-PCR bij borstkanker: de breast cancer test Onotype DX™ maakt gebruik van RT-PCR om het individuele risico op recidief te bepalen bij vrouwen met kliernegatieve oestrogeenreceptor (ER)-Positieve borstkanker. Deze test evalueert de expressie van 21 genen in borstkanker. De overexpressie van sommige van deze genen wijst op een slechtere prognose, terwijl de uitdrukking van anderen op een betere prognose kan wijzen. De expressie van alle 21 genen wordt gebruikt om een “recidief Score™” te berekenen, of de kans dat die kanker zal terugkeren. Een grote klinische studie toonde aan dat recidief Score™ effectiever was voor het voorspellen van de prognose van vrouwen met kliernegatieve, ER-Positieve borstkanker dan standaard metingen zoals de leeftijd van de patiënt, de grootte van kanker en het kankerstadium.6

strategieën ter verbetering van de opsporing van genetische afwijkingen

voor kankeronderzoek worden verschillende methoden voor het opsporen van genetische afwijkingen gebruikt. Terwijl zij nog niet routinematig in het klinische plaatsen worden gebruikt, schijnen het volgende om veelbelovend te zijn en kunnen in de toekomst voor het diagnosticeren, testen, en het controleren van kanker worden gebruikt.

Microarrays: Microarray analyse is een techniek die biologie combineert met informatica om een genetisch profiel voor een bepaald weefselmonster te genereren dat de activiteit van duizenden genen weerspiegelt. Deze technologie heeft voordelen over vissen of PCR omdat, in één enkele analyse, het de uitdrukking van alle genen kan evalueren die bij kanker, eerder dan enkel enkelen kunnen worden betrokken. Door grafisch te laten zien hoe alle genen betrokken zijn bij een kanker, kunnen microarrays een “genetische handtekening” genereren voor een bepaalde kanker. Dit maakt de identificatie van kanker subtype nauwkeuriger. Het vermogen om een momentopname te maken van de genetische signatuur van een kanker kan leiden tot een beter begrip van hoe die kanker zich ontwikkelt en hoe een geïndividualiseerde behandeling te ontwerpen.

Hoe werken microarrays? Terwijl de verschillende microarray methodes worden gebruikt, bestaat elk uit vijf fundamentele stappen:

• voorbereiding van het monster
• samenvoegen van het monster met de computerchip
• scannen van de computerchip
• normalisatie
• computeranalyse van de resultaten.

voorbereiding van het monster: in de eerste stap wordt cDNA gesynthetiseerd uit RNA door middel van reverse transcriptie (onthoud dat transcriptie bestaat uit het kopiëren van DNA om RNA te maken, dus reverse transcriptie genereert DNA uit RNA) uit RNA dat is geëxtraheerd uit zowel een test als een referentiemonster. De segmenten van steekproefdna worden geëtiketteerd met fluorochromen, of radioactieve chemische producten, zodat zij kunnen worden ontdekt nadat zij met de computerspaander combineren.

combineren van het monster met de computerchip: vervolgens wordt het monster gecombineerd met de computerchip, een rechthoekig raster van vlekken. Elke plek heeft veel kopieën van een bepaalde DNA-sequentie. Deze opeenvolgingen worden afgeleid uit openbare gegevensbestanden van opeenvolgingen van DNA die door het menselijke genoomproject werden geproduceerd, De wetenschappelijke inspanning die vrijwel alle opeenvolgingen van DNA in de menselijke species identificeerde.

wanneer het monster aan de computerchip wordt toegevoegd, vindt een proces plaats dat hybridisatie wordt genoemd. Dit betekent dat het segment van steekproefdna (hybridizes) aan het segment op de computerspaander bindt die de nauwkeurige vleiende opeenvolging van nucleotiden heeft (de vier samenstellingen die het alfabet van genetica zijn).

het scannen van de computerchip: zodra de hybridisatie is voltooid, worden de scanners gebruikt om de fluorescentie te ontdekken en een digitaal beeld te creëren dat waar het steekproefdna met vlekken op de microarray-chip wordt gecombineerd weerspiegelt.

normalisatie: Omdat de intensiteit van het ruwe signaal kan variëren tussen individuele chips van veel patiënten of experimenten, moet de individuele chipintensiteit worden aangepast aan een gemeenschappelijke standaard, of genormaliseerd. Bijvoorbeeld, aftrekken van achtergrondruis is een gemeenschappelijke normalisatiemethode die wordt toegepast op alle monsters. Normalisatie maakt het mogelijk om genexpressieprofielen van veel patiënten of experimenten te vergelijken.

computeranalyse: de laatste stap in een microarray-experiment is computeranalyse. De duizenden ruwe gegevenspunten die uit microarray analyses voortvloeien zijn hoofdzakelijk onverstaanbaar tenzij zij in de context van andere resultaten worden geëvalueerd. Bijvoorbeeld, kan het profiel van de genuitdrukking (microarray resultaten) van normaal en ziek weefsel worden vergeleken om genen te identificeren die in hun uitdrukking variëren en ook een patroon (profiel) identificeren dat op een verschillende klasse of stadium van ziekte kan wijzen.7

Microarrays in oncologie: De microarray analyse heeft tot oncologie bijgedragen door een begrip van de genetische basis van verscheidene types van kanker, met inbegrip van B-cel non-Hodgkin lymfoom (BCNHL), scherpe leukemie, en borstkanker te verhogen.

• aanzienlijke kennis met betrekking tot de pathologie van BCNHL is opgedaan door genexpressiepatronen van ziek en normaal weefsel te vergelijken. Twee verschillende ziektecategorieën tonen verschillende profielen van de genuitdrukking. Microarrays hebben geholpen deze uitdrukkingsprofielen te vestigen en, in de toekomst, kunnen zij nieuwe gevallen van BCNHL nauwkeurig helpen classificeren.
• in het geval van acute leukemie, hebben microarrays geholpen om verschillende genexpressiepatronen vast te stellen die acute lymfatische leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML) hebben helpen onderscheiden. Met behulp van deze profielen werden 29 van de 34 nieuwe gevallen van leukemie correct voorspeld.
• verder hebben microarrays geholpen bij het identificeren van twee verschillende genexpressieprofielen bij borstkanker, BCRA1 en BCRA2. Deze bevinding suggereert verschillende manieren waarop borstkanker zich ontwikkelt en geeft aanwijzingen die verder begrip van de oorzaak van borstkanker bevorderen.7

1 Spagnolo SD, Ellis DW, Juneja S, Leong AS, et al. De rol van moleculaire studies in lymfoom diagnose: een overzicht. Pathologie 2004; 36 (1) 19-44.

2 Spurbeck JL, Adams SA, Stupca PJ, Dewald GW. Primer op medische Genomica deel XI: visualiseren menselijke chromosomen. Mayo Clinic Proceedings 2004: 79: 58-75.

3 Paik s, Hazan R, Fisher er, et al. Pathologische bevindingen van het national surgical adjuvant breast and bowel project: prognostische significantie van Erb B-2 proteïne overexpressie bij primaire borstkanker. J Clin Oncol 1990; 8: 103-112.

4 tefferi A, Wieben ED, Dewald GW, et al. Primer on Medical Genomics Part II: Achtergrondprincipes en methoden in Moleculaire Genetica. Mayo Clinic Proceedings 2002; 77: 785-808.

5 tefferi A, Wieben ED, Dewald GW, et al. Primer on Medical Genomics Part II: Achtergrondprincipes en methoden in Moleculaire Genetica. Mayo Clinic Proceedings 2002; 77: 785-808.

6 Paik s, Shak s, Tang G, et al. Multi-gen PT-PCR assay voor het voorspellen van recidief bij knooppuntnegatieve borstkankerpatiënten-nsabp studies B-20 en B-14. Proc van het 26e jaarlijkse San Antonio Breast Cancer Symposium. 3 December-8k, 2003; San Antonio, TX, Abstract # 16.

7 Tefferi A, Bolander me, Ansell SM, et al. Primer op medische Genomica deel III: Microarray experimenten en gegevensanalyse. Mayo Clinic Procedes2002; 77: 927-940.