behandeling van Acute Tacrolimus toxiciteit met fenytoïne bij ontvangers van een vast Orgaantransplantaat

Abstract

de farmacokinetiek van tacrolimus wordt beïnvloed door vele factoren, waaronder genetische variabiliteit, acute infecties, leverdisfunctie en interacterende geneesmiddelen, die kunnen leiden tot verhoogde concentraties. De meest geschikte behandeling van acute tacrolimus toxiciteit is niet gedefinieerd, hoewel er casusrapporten bestaan die het therapeutisch gebruik beschrijven van enzyminductoren om het tacrolimus metabolisme te verhogen en de concentraties te verlagen. We rapporteren over het gebruik van fenytoïne als hulpmiddel bij het verlagen van tacrolimus concentraties in een casusreeks van vier vaste orgaantransplantatiepatiënten met acute, symptomatische tacrolimus toxiciteit met verhoogde serumcreatinine -, kalium-en tacrolimus dalconcentraties hoger dan 30 ng/mL. Bij alle vier de patiënten werden de potentiële veroorzakers gestopt of Tijdelijk vastgehouden en werd gedurende twee tot drie dagen 300 tot 400 mg fenytoïne per dag toegediend. Binnen drie dagen na het begin van fenytoïne hadden alle vier de patiënten een afname van de tacrolimusconcentratie tot minder dan 15 ng/mL, een terugkeer naar of in de buurt van de uitgangswaarde van de creatinineconcentratie en een gebrek aan fenytoïne-gerelateerde bijwerkingen. Daarom lijkt fenytoïne een veilige en potentieel gunstige behandelingsoptie te zijn bij patiënten met symptomatische tacrolimus toxiciteit.

1. Inleiding

bij vaste orgaantransplantatie is tacrolimus (FK506) naar voren gekomen als de ruggengraat van de meeste immunosuppressieve regimes . Tacrolimus oefent zijn immunosuppressieve werking uit door binding aan het immunofiline bindingseiwit fk506 (FKBP12), waarbij een complex wordt gevormd dat de door calcineurine geïnduceerde dephosphorylering van de transcriptiefactor, de nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NFAT) remt . Dit resulteert in onderdrukking van interleukine-2 (IL-2) transcriptie en remming van t-celgemedieerde acties. Controle van de tacrolimus concentraties is noodzakelijk vanwege de smalle therapeutische index, om een evenwicht te behouden tussen onder-immunosuppressie en het daaropvolgende afstotingsrisico met over-immunosuppressie en het risico op toxiciteit.

Er bestaat een aanzienlijke variatie in het farmacokinetisch profiel van tacrolimus, wat soms leidt tot uitdagingen bij het handhaven van therapeutische concentraties. Verschillende factoren beïnvloeden de farmacokinetiek van tacrolimus, waaronder de leeftijd of het geslacht van de patiënt, leverfunctiestoornis en genetische varianties in cytochroom P450 (CYP) enzymen en/of P-glycoproteïne expressie . Tacrolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4-iso-enzym, het meest voorkomende CYP-enzym, dat ongeveer een derde van de CYP-enzymen in de darmwand en de lever vertegenwoordigt . Het is ook een substraat van P-glycoproteïne (PGP) transportsysteem. Als substraat van deze systemen is tacrolimus onderhevig aan talrijke geneesmiddelinteracties. CYP3A4 / PGP-remmers kunnen de tacrolimus concentraties verhogen, resulterend in potentieel toxische concentraties en ernstige bijwerkingen zoals neuro – of nefrotoxiciteit, terwijl inductoren de tacrolimus concentraties kunnen verlagen, resulterend in suboptimale immunosuppressie en een verhoogd risico op afstoting.

er zijn weinig gegevens over de behandeling van acute tacrolimus toxiciteit, hoewel het gebruik van enzyminductoren ter verbetering van het metabolisme en lagere concentraties is beschreven . Fenytoïne is een veelgebruikt anti-epilepticum en een krachtige enzyminductor. Hierin rapporteren we over het gebruik van fenytoïne voor de behandeling van vier gevallen van acute tacrolimus toxiciteit, die op hun beurt veroorzaakt worden door geneesmiddelinteracties, die een dringende reductie van tacrolimus concentraties vereisen.

2. Patiënt 1

een 53-jarige blanke man werd opgenomen voor acute nierbeschadiging en hyperkaliëmie 21 maanden na levertransplantatie voor hepatitis C. Hij had een voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), recidiverende hepatitis C na transplantatie (graad 2, Stadium 2) en stadium 3 chronische nierziekte (CKD). Ongeveer 2 weken voor opname werd hij als poliklinische patiënt omgezet in een op atazanavir gebaseerde highly active antiretroviral therapy (HAART)-behandeling. Hij presenteerde aan de kliniek met misselijkheid, braken, een serumcreatinine (SCr) van 6,3 mg/dL (uitgangswaarde 1.7 mg / dL), kalium van 6,7 mEq/L en een FK-dalspiegel > 30 ng / mL. Hij werd vervolgens opgenomen voor hydratatie, behandeling van hyperkaliëmie en telemetrie monitoring. Ondanks toediening van natriumpolystyreen, hydratatie en stopzetting van tacrolimus en HAART bleef de SCr op dag 2 in het ziekenhuis op 6,2 mg/dL, kalium was 6 mEq/L en FK was >30 ng/mL. Vanwege de omvang van de nierfunctiestoornis, het gebrek aan kennis van de precieze kwantitatieve FK-waarde en de onvoorspelbaarheid van de klaring van tacrolimus bij gebruik van atazanavir werd besloten om fenytoïne in te stellen als middel om het geneesmiddelmetabolisme te induceren. Fenytoïne werd oraal toegediend in een dosis van 200 mg tweemaal daags. De FK-concentratie daalde tot 22,3 ng/mL de dag na de start van fenytoïne en vervolgens tot 11,7 ng/mL de volgende dag. Fenytoïne werd gedurende 3 dagen voortgezet en de patiënt werd 3 dagen na opname ontslagen met een SCr van 3,9 mg/dL en een kaliumspiegel binnen de normale waarden. HAART therapie werd opnieuw gestart bij ontslag en bij een poliklinisch bezoek 2 dagen later werd tacrolimus opnieuw geïnitieerd. SCr keerde uiteindelijk terug naar de buurt van baseline op 1 week na ontslag, en is sindsdien stabiel gebleven.

3. Patiënt 2

een 57-jarige Afro-Amerikaanse vrouw had een harttransplantatie ondergaan secundair aan nietischemische cardiomyopathie, met een hertransplantatie secundair aan hyperacute afstoting binnen 48 uur. Haar postoperatieve kuur werd verder gecompliceerd door de ontwikkeling van recidiverende Candida sternale wondinfectie die langdurige antibiotische en antischimmeltherapie en intermitterende wondvac-toediening vereist. Ze werd 9 maanden na transplantatie opgenomen met koorts, pijn op de borst en misselijkheid twee weken nadat ze werd ontslagen met fluconazol 400 mg per dag via de mond. Er werd vastgesteld dat de patiënt een onjuiste hoeveelheid tacrolimus als poliklinische patiënt innam, aangezien zij werd opgenomen met een SCr van 7,3 mg/dL (uitgangswaarde 1 mg/dL), kalium van 6,2 mEq/L en FK dalspiegel van >30 ng/mL. Ondanks het verlagen van fluconazol en het vasthouden van tacrolimus bij aankomst, bleven de SCr-en FK-spiegels de volgende dag respectievelijk op 7,4 mg/dL en >30 ng/mL. Fenytoïne werd daarom gestart met een dosis van 200 mg tweemaal daags op de dag na opname en werd gedurende 2 dagen voortgezet. In de daaropvolgende dagen daalde het FK-gehalte van >30 tot 22,3, 10,6 en 4,1, terwijl de SCr daalde tot 2,6. Tacrolimus werd 6 dagen na opname opnieuw geïnitieerd en de SCr daalde verder tot de uitgangswaarde met 10 dagen. De nierfunctie bleef ongeveer 7 maanden na opname stabiel totdat de patiënt tijdens opname overleed als gevolg van een hartstilstand.

4. Patiënt 3

een 70-jarige man onderging in November 2010 een gecombineerde hart-niertransplantatie wegens terminale nierziekte en hartfalen als gevolg van ischemische cardiomyopathie. Hij had een recente diagnose van gedissemineerde nocardia en werd stabiel behandeld met sulfamethoxazol-trimethoprim en moxifloxacine. Hij presenteerde een jaar na transplantatie met misselijkheid, diarree, braken, een SCr van 4,2 mg / dL (baseline 0.8 mg / dL), kalium van 6,1 mEq/L en FK-dalspiegel van >30 ng / mL. Buiten het medeweten van de transplantatiedienst was de patiënt ook onlangs begonnen met het nemen van vitamine / kruidensupplementen, waaronder een langdurige afgifte, hoge potentie meerdere vitamine (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA) evenals een omega-3 product (Super Omega-3, EPA/DHA met sesam lignanen en olijffruit extract, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). Het FK-gehalte bleef op > 30 ng / mL en SCr op 4.5 mg / dL op de dag na opname, waarna fenytoïne oraal werd ingesteld in een dosis van 100 mg driemaal daags. Na 3 dagen fenytoïne daalden de SCr-en FK-spiegels tot respectievelijk 1,5 mg/dL en 8,6 ng / mL. 5 dagen na opname werd met Tacrolimus gestart en 10 dagen na opname keerde de SCr van de patiënt terug naar baseline.

5. Patiënt 4

een 58-jarige blanke man onderging in januari 2012 overleden donornertransplantatie voor terminale nierziekte als gevolg van hypertensie en diabetes. Hij had ook een geschiedenis van diastolisch hartfalen, obesitas, atriumfibrilleren, en een vroege acute afstotingsepisode behandeld met antithymocytenglobuline. Hij werd bijna 6 maanden na de transplantatie opgenomen op de intensive care met koorts en progressieve kortademigheid. De patiënt werd vervolgens gevonden om een pseudomonale pneumonie, evenals pulmonale nocardiosis te hebben. Bij opname was zijn SCr 3,5 mg/dL (uitgangswaarde van 2,1 mg / dL). Bovendien was kalium 6,4 mEq / L en was de Fk-dalspiegel 23,7. Bij aankomst werd empirisch voriconazol geïnitieerd voordat men kennis had van de organismen of de Fk-spiegel, en ondanks het vasthouden aan tacrolimus steeg de concentratie tot >30 ng/mL met persistentie van nierdisfunctie op de dag na aankomst. Bovendien kreeg de patiënt een nieuw beginnende leverfunctiestoornis met ASAT/alat hoger dan 3 maal de bovengrens van normaal en totaal bilirubine van 1,8 mg/dL. Gezien de omstandigheden werd fenytoïne gestart met een dosis van 200 mg oraal tweemaal daags en gedurende 3 dagen toegediend. Na de laatste dag van toediening van fenytoïne waren de SCr-en FK-concentraties gedaald tot 1.Respectievelijk 8 mg / dL en 6,3 ng / mL. Tacrolimus werd 6 dagen na opname geïniteerd en de SCr was verbeterd tot 1,5–1,7 mg/dL voor de rest van de opname en tot op de huidige dag.

6. Discussie

het farmacokinetische profiel van tacrolimus is goed gekarakteriseerd . Tacrolimus wordt bijna volledig gemetaboliseerd door de CYP3A-enzymen die in de lever en darmwand worden aangetroffen. Expressie van deze enzymen kan aanzienlijk variëren tussen patiënten wat resulteert in significante verschillen in metabolisme. Bovendien, kan een aantal andere factoren in verdere veranderingen in metabolisme en drugconcentraties met inbegrip van leeftijd, geslacht, comorbiditeiten zoals diabetes, leverfunctiestoornis, hepatitis C en andere scherpe besmettingen, dieet, en het gebruik van gelijktijdig op elkaar inwerkende medicijnen resulteren . Bepaalde middelen, waaronder proteaseremmers, antischimmelmiddelen en waarschijnlijk kruidensupplementen die door onze patiënten worden gebruikt, werken als remmers van CYP3A, wat resulteert in een afname van het metabolisme en een toename van de biologische beschikbaarheid van tacrolimus. Zo is het gelijktijdig gebruik van fluconazol en tacrolimus in verband gebracht met een afname van de dosisbehoefte van tacrolimus met 40 tot 60%, en zijn door de fabrikant empirische dosisverlagingen voorgesteld bij gebruik in combinatie met andere antischimmelmiddelen uit de azool . Bovendien wordt de dosisbehoefte van tacrolimus met 75 tot 99% verlaagd wanneer het samen met verschillende proteaseremmers wordt toegediend . Verschillende kruidensupplementen zijn gevonden om met tacrolimus in wisselwerking te staan en in het algemeen wordt aanbevolen dat transplantatieontvangers hen vermijden . Deze interacties worden bijna onmiddellijk ervaren bij het starten van de op elkaar inwerkende agent aangezien de remming kan optreden zodra de agent het enzym bereikt. Wanneer een enzym inducerende agent wordt gebruikt, kan het begin en de duur van de inductie variëren van dagen tot weken omdat deze factoren afhankelijk zijn van de halfwaardetijd van zowel het medicijn als het CYP-enzym dat wordt geïnduceerd . Een rapport van 2 harttransplantatiepatiënten toonde de variabiliteit van tacrolimus concentraties tot 10 dagen na het staken van fenytoïne aan . Andere studies hebben aangetoond dat de katabole activiteit van de CYP-enzymen kan worden verminderd tijdens infectie resulterend in verhoogde drugniveaus . Dit wijst erop dat verhoogde tacrolimus concentraties bij onze patiënten deels ook te wijten kunnen zijn aan acute infectie.

symptomen van acute tacrolimus toxiciteit variëren sterk, van gebrek aan klinische symptomen tot ernstig nierfalen of neurotoxiciteit. Meestal symptomen zijn mild en omvatten misselijkheid, hoofdpijn, milde hand tremoren, leverenzymverhoging, elektrolytenstoornissen en milde verhogingen van SCr . Er bestaan geen behandelingsaanbevelingen voor tacrolimus toxiciteit, aangezien hemodialyse en plasma-uitwisseling niet effectief zijn en andere modaliteiten zoals maagspoeling en geactiveerde kool slechts minimaal effectief zijn en kort na toediening moeten worden gegeven . In sommige gevallen zijn CYP3A4-inductoren fenytoïne en fenobarbital gebruikt bij acute overdosering om de klaring te verhogen en verlaging van de tacrolimus concentratie te vergemakkelijken . Deze middelen hebben ook het bijkomend voordeel van aanvalspreventie aangezien neurologische toxiciteiten, waaronder aanvallen en coma, goed gedocumenteerd zijn met tacrolimus. Hoewel rifampine een andere sterke CYP3A4-inductor is waarvan bekend is dat deze de tacrolimusconcentraties verlaagt, kozen we ervoor om fenytoïne te gebruiken vanwege zijn anti-epileptische eigenschappen .

bij onze patiënten waren de symptomen ernstig met SCr-verhogingen van 67 tot 630% ten opzichte van de uitgangswaarde en kaliumspiegels van meer dan 6 mEq/L (zie Tabel 1). Vanwege de onzekerheden in het metabolisme en de snelheid van de klaring van tacrolimus onder deze omstandigheden en de ernstige mate van nierbeschadiging, kozen we ervoor om fenytoïne toe te dienen bij onze vier patiënten. Fenytoïne werd gekozen omdat het door de lever wordt gemetaboliseerd en goed wordt verdragen bij typische doses van 300 tot 400 mg/dag, waarbij de belangrijkste bijwerkingen gastro-intestinaal gerelateerd zijn. Er zijn andere veel voorkomende bijwerkingen die we niet verwachtten te ondervinden omdat ze meestal ofwel dosis gerelateerd zijn, zoals de sederende effecten op het centrale zenuwstelsel, of optreden bij langdurige therapie, zoals tandvleeshyperplasie. Deze interactie werd therapeutisch toegepast bij onze patiënten met een succesvolle afname van tacrolimusspiegels tot minder dan 15 ng/mL met 3 dagen fenytoïne, terugkeer van de nierfunctie naar of in de buurt van baseline bij alle vier de patiënten en afwezigheid van bijwerkingen (zie Tabel 2 en Figuur 1).

(een) Patiënt 1

(b) de Patiënt 2

(c) de Patiënt 3
(c) de Patiënt 3

(d) de Patiënt 4

(een) Patiënt 1
(b) de Patiënt 2(c) de Patiënt 3
(c) de Patiënt 3
(d) Patiënt 4

Figuur 1

Gemiddelde creatinine en FK niveaus. Dag 0 staat voor de eerste dag van toediening van fenytoïne.

onze case-serie heeft een aantal beperkingen. Ten eerste, omdat ons laboratorium geen specifieke tacrolimusconcentraties van meer dan 30 ng/mL rapporteert, was de werkelijke piekconcentratie tacrolimus niet toegankelijk, waardoor het moeilijk is seriële niveaus te evalueren en de eliminatiesnelheid te beschrijven. Bovendien bevatte onze case series geen comparatorgroep die gebruikt kan worden om het verschil in tacrolimus eliminatie en het werkelijke effect van fenytoïne op de tacrolimus klaring te evalueren. Het is belangrijk erop te wijzen dat orale fenytoïne werd gebruikt, in plaats van IV fenytoïne, omdat ons doel ook was om de CYP3A-enzymen in het maag-darmkanaal en de lever te induceren, wat resulteerde in verdere verhogingen van tacrolimus eliminatie. IV fenytoïne is ook in verband gebracht met meer bijwerkingen dan de orale formulering, met name hypotensie tijdens toediening en reacties op de injectieplaats.

samenvattend kan worden gesteld dat kortdurende toediening van de enzym-inductor fenytoïne de omkering van verhoogde tacrolimus concentraties en ernstige nierinsufficiëntie vergemakkelijkt bij vier orgaantransplantatiepatiënten. Op basis van deze resultaten blijkt fenytoïne een mogelijke behandeling te zijn in ernstige gevallen van tacrolimus toxiciteit.

belangenconflicten

geen van de auteurs heeft belangenconflicten of financiële relaties die openbaar moeten worden gemaakt.