Behandeling van pemfigoïde Gestationis

de meeste patiënten (61%) waren binnen 1-2 maanden behandeling vrij van symptomen.3 in een onderzoek uit het Verenigd Koninkrijk met 15 patiënten werden acht vrouwen behandeld met systemische corticosteroïden in aanvangsdoses prednisolon variërend van 30-40 mg/dag.
de rest van de vrouwen werd behandeld met potente topische corticosteroïden. Twee patiënten hadden aanvullende immunosuppressieve therapie nodig voor recalcitrant ziekte.6

eerstelijnsbehandeling

topische corticosteroïden

in gevallen van lichte en gelokaliseerde PREBLAARVORMING PG, zijn matig-sterke topische corticosteroïden, met of zonder aanvullende orale antihistaminica, adequaat en eerstelijnsbehandeling voor de romp en de extremiteiten. Als het gezicht en intertrigineuze gebieden zijn betrokken, worden milde topische steroïden aanbevolen.4-7 een systematische beoordeling van de veiligheid van topische corticosteroïden bij zwangere vrouwen vond geen significante associaties met aangeboren afwijkingen, zoals orofaciale spleten of misvorming, vroegtijdige bevalling of doodgeboorte, maar concludeerde dat er wel een associatie lijkt te zijn van zeer krachtige topische corticosteroïden met een laag geboortegewicht.

systemische corticosteroïden

orale corticosteroïden blijven de steunpilaar van de behandeling in ernstige gevallen van PG. Behandeling met orale glucocorticoïden wordt gestart met een dosis van 0.5 mg / kg / dag (of minder) tot controle van de ziekteactiviteit is bereikt, met daaropvolgende afbouw totdat verdwenen is. De onderhoudsdosis hangt af van de ernst van de ziekte en minimale effectieve doses moeten worden gebruikt om het risico op bijwerkingen voor zowel moeder als foetus te verminderen. In het geval van een opflakkering na de bevalling moet de dosis dienovereenkomstig worden verhoogd. De moeder kan bijwerkingen ervaren die optreden als gevolg van langdurig gebruik van corticosteroïden, zoals het syndroom van Cushing, osteoporose, slechte wondgenezing, striaevorming, verhoogde neiging om puerperale en postoperatieve infecties te krijgen en exacerbatie van zwangerschapsspecifieke morbiditeiten zoals hypertensie, zwangerschapsdiabetes, pre-eclampsie en eclampsie.13,14 een casusrapport van een patiënt met PG meldde dat zwangerschapsdiabetes kan optreden na een week hoge dosis prednisolon.

afgezien van de effecten op de moeder, kan het gebruik van systemische corticosteroïden ook potentiële risico ‘ s voor de foetus veroorzaken. Studies naar auto-immuunziekten met blaarvorming en het gebruik van systemische corticosteroïden hebben aangetoond dat prenatale blootstelling aan prednison kan leiden tot intra-uteriene groeivertraging, voortijdige breuk van de membranen of vroegtijdige bevalling.In kleinere studies is een verhoogd risico op orofaciale spleten gemeld, maar dit was niet in overeenstemming met de resultaten in grotere studies.Een onderzoek bij 39 vrouwen met PG in vergelijking met 22 normale controlepersonen toonde aan dat systemische behandeling met corticosteroïden de zwangerschapsuitkomsten niet wezenlijk beïnvloedt, wat het gebruik ervan bij zwangere vrouwen met PG rechtvaardigt.18

prednison-overdracht in moedermelk is minder dan 0,1% van de door de moeder ingenomen dosis, wat gewoonlijk minder is dan 10,0% van de endogene cortisolproductie bij zuigelingen.Deze kleine tot matige hoeveelheden corticosteroïden lijken geen nadelige effecten te hebben op de zich ontwikkelende zuigeling.; echter, verpleging 3-4 uur na een dosis wordt aanbevolen omdat een piek in concentratie optreedt 2 uur na inname.20,21

Tweedelijnstherapie

intraveneus immunoglobuline

IVIG wordt vaak toegevoegd aan een bestaande behandeling met corticosteroïden en andere immunosuppressiva. Het wordt gebruikt in ernstige, refractaire gevallen en vooral als risicofactoren zoals slecht gecontroleerde diabetes en immunosuppressie naast elkaar bestaan. De aanbevolen doses variëren van 0,4 tot 0,5 g / kg / dag gedurende 2-5 dagen in maandelijkse cycli. In een onderzoek met 61 patiënten met pemphigus vulgaris die niet reageerden op prednisolon, was IVIG een effectieve en veilige behandeling.Verscheidene casusrapporten hebben een succesvolle behandeling met IVIG gemeld bij patiënten met PG tijdens de zwangerschap en de postpartumperiode; daarom wordt IVIG als een veilige behandelingsoptie tijdens de zwangerschap beschouwd.10,12,23-25 een casusrapport van een vrouw met PG en zwangerschapsdiabetes meldde dat de patiënt met succes werd behandeld met IVIG en dat de symptomen binnen 4 weken na de behandeling verbeterden.10 IVIG is ook met succes gebruikt als steroid-sparing agent in antepartum PG.De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, vermoeidheid, blozen en hypotensie.

aferese

plasmaferese tijdens de zwangerschap wordt vaak gebruikt in combinatie met IVIG of immunosuppressiva zoals glucocorticoïden. Gevallen van twee zwangere vrouwen met ernstige PG die niet reageerden op conventionele behandeling meldden dat behandeling met plasmaferese succesvol en veilig was tijdens de zwangerschap. In beide gevallen werd een specifieke immuunaferese gebruikt in combinatie met systemische corticosteroïden. De immuunaferese veroorzaakte een snelle verbetering en bijna volledige klaring van klinische symptomen zonder opmerkelijke bijwerkingen in beide gevallen.In een ander casusrapport van een 40-jarige vrouw, waarvoor behandeling met antihistaminica en pyridoxine niet effectief was, werd plasmaferese uitgevoerd met een snelle verdwijning van huidlaesies en pruritus. Systemische corticosteroïden werden niet gebruikt vanwege hypertensie. Er werden geen bijwerkingen gemeld.Er is ook een geval met een niet succesvolle behandeling gemeld.: een 38-jarige vrouw met 26 maanden aanhoudende PG kreeg plasmaferese in vijf studies in combinatie met hoge doses oraal prednisolon, azathioprine en dapson zonder voldoende respons.Er zijn geen bijwerkingen gemeld, maar bij gebruik tijdens de zwangerschap dient rekening te worden gehouden met de schadelijke effecten van plasmaferese op de microcirculatie en de hemodynamiek van de placenta die vervolgens de foetale groei kunnen beïnvloeden.Systemische immunoadsorptie is een bloedzuiveringstechniek die de selectieve verwijdering van Ig uit afgescheiden plasma via adsorbers met hoge affiniteit mogelijk maakt. Er zijn beperkte meldingen van patiënten met PG en immunoadsorptie. Een 40-jarige zwangere vrouw met PG met onvoldoende respons op systemische glucocorticoïden kreeg complementaire immunoadsorptie en 8 weken na de start waren alle laesies genezen; er werden geen bijwerkingen gemeld.33

Derdelijnstherapie

Rituximab

Rituximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam gericht tegen de CD20-receptor op pre-B -, naïeve en geheugen-B-lymfocyten. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van rituximab en patiënten met PG. In een case report, een 31-jarige vrouw gediagnosticeerd met PG ervoer een ernstige opflakkering postpartum. Behandeling met prednison en azathioprine mislukte en ondanks aanvullende dapson en IVIG was de respons slechts partieel en met tijdelijke verbetering. Ze kreeg rituximab in een dosis van 375 mg/m2 en de remissie was compleet na 6 maanden behandeling. Er werden geen bijwerkingen waargenomen.In een ander casusrapport kreeg een 36-jarige vrouw bij wie PG werd vastgesteld tijdens haar derde zwangerschap een preventieve behandeling met rituximab tijdens haar vijfde zwangerschap. De behandeling was succesvol en er was geen herhaling van de symptomen. Het wordt aanbevolen rituximab tijdens de zwangerschap te vermijden vanwege onvoldoende gegevens, maar dit rapport vertoonde geen tekenen van bijwerkingen bij de moeder of de foetus.35

ciclosporine

ciclosporine is een krachtig immunosuppressivum dat werkt door remming van calcineurine. Het passeert de placenta in grote hoeveelheden, maar wordt snel van de pasgeborene geklaard en is in diermodellen niet teratogeen, mutageen of myelotoxisch gebleken, behalve wanneer het in zeer hoge doses wordt gebruikt.Behandeling met ciclosporine tijdens de zwangerschap wordt als niet-toxisch beschouwd en kan een veilig alternatief zijn voor patiënten met auto-immuunziekten die ongevoelig zijn voor conventionele behandeling; het gebruik dient echter zorgvuldig te worden gecontroleerd omdat er weinig gegevens over zwangere vrouwen zijn.De beschikbare gegevens over de veiligheid bij zwangere vrouwen zijn voornamelijk afkomstig van transplantaatontvangers en in die onderzoeken bleek ciclosporine de frequentie van misvormingen of het lage geboortegewicht niet te verhogen.38,39 een overzicht van de beschikbare gegevens rapporten dat het kan worden geassocieerd met verhoogde percentages van prematuriteit.39

werkzaamheid bij de behandeling van PG is aangetoond en gerapporteerd in alle gepubliceerde gevallen. Ciclosporine is gebruikt in combinatie met andere immunosuppressiva. In een casusrapport van een 17-jarige met ernstige persisterende PG werd ciclosporine gebruikt in combinatie met prednisolon en IVIG-behandeling. Ze werd gediagnosticeerd met PG in Week 20 en ervoer in utero foetale dood bij 30 weken zwangerschap. De symptomen waren persisterend postpartum en de behandeling met ciclosporine werd 7 maanden postpartum gestart. Ondanks de behandeling bleef blaarvorming tot 1,5 jaar aanhouden en men dacht dat het een overlap had met bulleuze pemfigoïde als gevolg van cyclische, aanhoudende blaarvorming zonder hormonale behandeling.In een case report van een 26-jarige vrouw met ernstige postpartum PG, zonder succes behandeld met systemische corticosteroïden en azathioprine, ervoer de patiënt remissie binnen 1 week toen de behandeling werd omgezet in een combinatie van IVIG en cyclosporine.Een ander casusrapport bij een 26-jarige vrouw, gediagnosticeerd met PG in Week 26, bereikte ziektecontrole na behandeling met prednisolon in combinatie met orale cyclosporine in Week 30. Foetale groeibeperking werd prenataal gedetecteerd, maar er werden geen andere afwijkingen waargenomen bij de pasgeborene.Drie patiënten met PG werden behandeld met ciclosporine in combinatie met prednisolon: bij twee van de patiënten, beide gediagnosticeerd met PG in Week 27, en postpartum bij één patiënt gediagnosticeerd in Week 31. Ciclosporine werd goed verdragen en remissie werd binnen 2-5 weken bereikt. De patiënten die prenataal werden behandeld, ervoeren spontane premature bevallingen na 35-36 weken, en twee pasgeborenen waren groeibeperkt, één die prenataal ciclosporine kreeg.Andere bijwerkingen die moeten worden overwogen zijn pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie en zwangerschapsdiabetes.Het kan ook worden geassocieerd met nierinsufficiëntie, beenmergsuppressie, verhoogde haargroei, hoofdpijn en kanker.

cyclofosfamide

cyclofosfamide is een immunosuppressivum met een breed gebruik. Er is één geval gerapporteerd over cyclofosfamide gebruikt naast orale prednison bij een patiënt met aanhoudende PG in de postpartumperiode. De patiënt had ook antifosfolipide antilichaamsyndroom. Ze werd gediagnosticeerd tijdens de zwangerschap en begon met orale prednison met onvoldoende resultaten. Blaarvorming ging door na de bevalling en azathioprine werd 8 maanden na de bevalling toegevoegd aan het behandelschema. Azathioprine werd na 4 weken stopgezet als gevolg van verhoogde leverenzymen; zij werd in plaats daarvan gestart met cyclofosfamide. Ze ervoer volledige remissie zonder gemelde bijwerkingen 18 maanden postpartum.Er zijn verschillende meldingen van bijwerkingen van cyclofosfamide bij gebruik tijdens de zwangerschap en concluderen dat het gebruik vóór de conceptie moet worden gestaakt en tijdens de zwangerschap moet worden vermeden. Nadelige effecten zijn onder andere groeivertraging, ontwikkelingsachterstand, craniofaciale defecten en afwijkingen van de ledematen.

dapson

dapson kan worden gebruikt voor zijn ontstekingsremmende werking. Het wordt gebruikt als adjuvans voor corticosteroïden bij patiënten met ernstige, aanhoudende PG met verschillende resultaten.4,9,31,34 Dapsone mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt vanwege onvoldoende gegevens over bijwerkingen bij zwangere vrouwen. Ernstige bijwerkingen van orale dapson zijn hemolyse en leverontsteking. In een overzicht van zwangere vrouwen met malaria die behandeld werden met dapsone werden geen nadelige maternale of foetale resultaten gemeld. Er werden twee aangeboren afwijkingen gemeld, maar er kon geen causaal verband worden vastgesteld.Bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie moet dapson worden vermeden vanwege het risico op het ontwikkelen van hemolytische anemie. Voordat met de behandeling wordt begonnen, moet een bloedmonster worden besteld om de aanwezigheid van glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie te testen.Neonatale geelzucht is ook gemeld bij het gebruik van dapson tijdens de zwangerschap en er wordt gesuggereerd dat deze gecontroleerd moet worden samen met controles op neonatale hemolyse.Methotrexaat

methotrexaat is effectief voor het onder controle houden van de ziekteactiviteit bij auto-immune bulleuze disordes.Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap vanwege een hoog teratogeen risico, embryotoxiciteit en spontane abortus, en dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden.Bij zowel mannen als vrouwen wordt aanbevolen de behandeling met methotrexaat ten minste 3 maanden voor de zwangerschap te stoppen.Borstvoeding is ook gecontra-indiceerd omdat het overgaat in moedermelk.Methotrexaat werd niet nuttig geacht bij een patiënt met ernstige PG, bij wie de symptomen gedurende 11 jaar postpartum aanhouden.49

Azathioprine

Azathioprine is een synthetisch analoog op basis van purine.Het is gebruikt als aanvulling op systemische corticosteroïden in gevallen met ernstige, aanhoudende PG in de postpartumperiode, met verschillende resultaten.24,26,31,34,50 in een casusrapport van een 35-jarige vrouw met PG in beide zwangerschappen die niet reageerden op hoge doses systemisch prednisolon, werd de patiënt met succes behandeld met IVIG, gevolgd door een behandeling met azathioprine om haar symptomen na de bevalling adequaat onder controle te houden. Zes maanden na de bevalling kreeg ze ondanks orale corticosteroïden een opflakkering en werd ze gestart met azathioprine in een dosis van 1 mg/kg/dag. Haar ziekteactiviteit bleef stabiel en de behandeling duurde nog 8 maanden. Het was niet mogelijk om te zeggen of het een gevolg was van een spontaan verdwijnen van de ziekte of de gegeven behandelingen. Er werden geen bijwerkingen gemeld.In twee andere gevallen was de behandeling niet effectief of met slechts een partiële respons.24,34

Azathioprine kan beenmergsuppressie, leverfunctiestoornis en overgevoeligheidsreacties veroorzaken. Zwangere vrouwen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd als ze worden behandeld met azathioprine vanwege een klein risico op geboorteafwijkingen. De belangrijkste risico ‘ s zijn prematuren en zuigelingen met een laag geboortegewicht, maar er zijn ook sporadische anomalieën en hematologische toxiciteiten gemeld.Een onderzoek met 476 vrouwen die azathioprine gebruiken tijdens de vroege zwangerschap voor verschillende indicaties ondersteunt het verhoogde risico op premature zuigelingen en zuigelingen met een laag geboortegewicht zonder een statistisch significante toename van het aantal of de patronen van congenitale misvormingen.Er zijn geen bijwerkingen gemeld bij zuigelingen die borstvoeding krijgen en die zijn blootgesteld aan azathioprine van de moeder.20

Goserelin

Goserelin is een analoog van luteïniserend hormoon dat het hormoon vrijmaakt. In een casusrapport van een 46-jarige vrouw met ernstige PG, die continue symptomen had ondanks 10 jaar behandeling met hoge doses corticosteroïden, werd binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling met goserelin een complete remissie ervaren.Behandeling met goserelin wordt als onveilig beschouwd tijdens de zwangerschap, omdat er studies zijn uitgevoerd bij zowel mens als dier die foetale risico ‘ s melden.Ritodrine

Ritodrine

Ritodrine is een sympathicomimetisch geneesmiddel dat werkt als een β-agonist. In een casusrapport van een vrouw bij wie ernstige PG werd vastgesteld die resistent was voor systemische corticosteroïden, ervoer de patiënt een volledige en snelle remissie van alle symptomen wanneer de behandeling met IV ritodrine werd gestart tijdens de zwangerschap. Orale ritodrine dan toegestaan staken van corticosteroïden tijdens de zwangerschap en vervolgens verder normaal tot de bevalling.54

Doxycycline / Minocycline en Nicotinamide

Doxycycline en nicotinamide zijn vaak gepaard als gevolg van een synergetisch anti-inflammatoir en antiapoptotisch effect en wordt verondersteld nuttig te zijn als steroïdsparende therapie voor patiënten met pemphigus.Het is veiliger en met minder bijwerkingen in vergelijking met corticosteroïden en kan nuttig zijn bij patiënten met PG wiens gelijktijdige medische aandoeningen het gebruik van systemische steroïden uitsluiten.56

een case report bij twee patiënten met persisterende PG meldde een succesvolle behandeling met doxycycline en nicotinamide. De eerste patiënt was een 38-jarige vrouw die een postpartum-opflakkering van 2 jaar ondervond. Ze probeerde verschillende behandelingsstrategieën, waaronder systemische corticosteroïden, azathioprine, dapson en plasmaferese, allemaal met slechts gedeeltelijke verbetering. Ze ontwikkelde hypertensie en een cushingoïde habitus, en behandeling met doxycycline en nicotinamide parallel met een afbouw van corticosteroïden werd gestart. De bulleuze laesies verdwenen binnen 4 weken na behandeling. De tweede patiënt had blijvende letsels postpartum en had slechts gedeeltelijk effect van topische steroïden. Ze werd met succes behandeld met doxycycline en nicotinamide nadat ze klaar was met borstvoeding en volledige remissie werd binnen 2 maanden verkregen.Een ander geval van een 24-jarige vrouw met PG met aanhoudende symptomen 12 maanden na de bevalling, werd met succes behandeld met een combinatie van minocycline en nicotinamide in combinatie met een lagere dosis prednisolon, is gemeld. Ze werd gediagnosticeerd met PG in haar eerste zwangerschap, maar ontwikkelde Cushingoïde habitus met hoge doses systemische steroïden. Het alternatieve behandelingsschema werd daarom met goede resultaten getest en 3 maanden na de start van de behandeling had ze geen blaren meer.Tetracyclinen hebben een verhoogd risico op teratogeniciteit, verkleuring van de tanden, verstoring van de botgroei en hepatotoxiciteit bij de moeder en dienen niet te worden toegediend tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding. Het teratogene effect van doxycycline is niet gedocumenteerd, maar de gegevens zijn beperkt en moeten worden vermeden.

adjuvante therapie

antihistaminica

orale antihistaminica worden gebruikt om pruritus te verlichten. Ze worden meestal gebruikt in combinatie met actuele of systemische steroïden om de symptomen en de ziekte onder controle te houden. Eerste generatie mondelinge antihistamine chlorpheniramine of tweede generatie loratadine en cetirizine zijn geschikte keuzes. In een meta-analyse waarin de veiligheid
van antihistaminica van de eerste generatie tijdens de zwangerschap werd onderzocht, vertoonden 200.000 blootstellingen in het eerste trimester geen verhoogd teratogeen risico.Antihistaminica van de tweede generatie zijn niet zo goed onderzocht bij zwangere vrouwen; in een cohortstudie en meta-analyse werd cetirizine echter niet geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige misvormingen of andere nadelige foetale uitkomsten.Het wordt beschouwd als veilig te gebruiken tijdens de borstvoeding.21

andere behandelingen

naast medicatie zijn er andere voorgestelde, potentieel nuttige methoden om pruritus te verminderen, zoals verzachtende middelen die menthol of pramoxine bevatten, en havermoutbaden.6 Ultraviolet licht therapie is relatief gecontra-indiceerd omdat het nieuwe blaarvorming kan bevorderen. Verbanden en actuele antibacteriële middelen moeten worden toegepast op geërodeerde gebieden om secundaire infectie te voorkomen. Intacte grote blaren kunnen worden afgevoerd met een steriele naald met grote diameter, maar er moet op worden gelet dat er geen blaren worden losgemaakt.

conclusie

behandeling van PG is belangrijk om ongewenste zwangerschaps-en foetale uitkomsten te verminderen. Systemische glucocorticoïden, met of zonder orale antihistaminica, blijven de eerste therapielijn voor PG en zijn relatief veilig tijdens de zwangerschap en de postpartumperiode. In niet-reagerende gevallen kunnen patiënten baat hebben bij systemische immunoadsorptie, aferese en IVIG. In gevallen van aanhoudende (postnatale) symptomen kunnen systemische immunosuppressiva zoals cyclosporine, cyclofosfamide, dapson, azathioprine, rituximab of methotrexaat nuttig zijn. Andere alternatieven, waarvoor beperkte gegevens beschikbaar zijn, maar succesvolle resultaten hebben opgeleverd, zijn doxycycline/minocycline, nicotinamide, ritodrine en goserelin.

geen enkel geneesmiddel is zonder enige twijfel veilig tijdens de zwangerschap en elke systemische behandeling moet met voorzichtigheid worden voorgeschreven en bij de laagst mogelijke dosis gedurende de kortst mogelijke blootstellingsperiode.