gedurende een groot deel van haar leven vocht Anne Dalton tegen depressie. Ze sprak zelden met mensen. Ze bleef vaak thuis. De dagen sleepten zich voort met een gevoel van ” waarom de moeite?”voor de 61-jarige uit New Jersey die werkte bij een Wall Street investeringsfirma. Na het proberen van meer dan een dozijn combinaties van antidepressiva tevergeefs, dingen werd zo slecht twee jaar geleden dat Dalton ging voor elektroconvulsieve therapie—waarin “in principe ze shockeren je hersenen,” zoals ze het zegt.
net als Dalton vinden de meeste van de naar schatting 16 miljoen volwassenen in de VS die in het afgelopen jaar een ernstige depressieve episode hebben gemeld, zelfs na enkele maanden antidepressiva weinig verlichting—een probleem dat volgens sommige onderzoekers het gevolg kan zijn van de manier waarop geestesziekten worden gediagnosticeerd.
objectieve laboratoriumtests kunnen hartziekten of kanker fysiek bevestigen, maar psychiatrische aandoeningen worden enigszins vaag geclassificeerd als clusters van gerapporteerde symptomen. Artsen beschouwen mensen als klinisch depressief als ze zeggen dat ze een lage stemming hebben en voldoen aan ten minste vier extra criteria uit een algemene lijst van negen. Maar depressie kan zich anders manifesteren van persoon tot persoon: De een kan ponden oplopen en veel van de tijd slapen, terwijl de ander kan afvallen, zich angstig voelen en het moeilijk vinden om stil te zitten, zegt Conor Liston, een neurowetenschapper en psychiater bij Weill Cornell Medicine. “Het feit dat we mensen op deze manier bij elkaar gooien, is een groot obstakel geweest om de neurobiologie van depressie te begrijpen”, legt Liston uit.Nieuw onderzoek gepubliceerd door Liston en collega ‘ s in de natuurgeneeskunde lijkt te wijzen in de richting van een lang gezocht doel in de psychiatrie-biologische markers om verschillende soorten depressie te onderscheiden. De onderzoekers gebruikten een niet-invasieve techniek genaamd functionele magnetic resonance imaging (fMRI) om de sterkte van verbindingen tussen neurale circuits in de hersenen te meten. Het analyseren van fMRI scans van meer dan 1.000 mensen, van wie ongeveer 40 procent was gediagnosticeerd als depressieve, het team geïdentificeerd vier subtypes van depressie. Indien bevestigd in aanvullende studies, konden de bevindingen duidelijker diagnoses toelaten en de weg vrijmaken voor gepersonaliseerde therapieën gericht op hersenennetwerken gevonden om verkeerd te zijn in individuele patiënten.
de Nature Medicine study, gepubliceerd in December, is voortgekomen uit een merkwaardige observatielijst gemaakt tijdens zijn eerdere werk over stress. Als MD / PhD student voerde hij experimenten uit bij ratten en vond dat stress de neurale verbindingen verminderde in een hersengebied genaamd de prefrontale cortex, die mentale flexibiliteit controleert—het vermogen om je denken aan nieuwe situaties aan te passen en gebruikelijke reacties te overwinnen.
Liston bestudeerde ook stress bij studenten die zich voorbereidden op hun examens over medische vergunningen. Net als de ratten vertoonden gestresste studenten abnormale elektrische activiteit in hersencircuits die mentale flexibiliteit impliceren. (Gelukkig, het krijgen van een maand vrij na de high-stakes test konden hun defecte netwerken te herstellen, wat suggereert dat de hersenen is veerkrachtiger dan verwacht. In een latere studie die Liston samen met Weill Cornell psychiater Marc Dubin uitvoerde, ontdekten de hersenbeeldvormingsonderzoekers vergelijkbare netwerkveranderingen bij depressieve mensen—maar alleen bij een kleine subgroep van deze patiënten.
dat intrigeerde Liston. Het leek hem dat stress, of iets dergelijks, de flexibiliteitscircuits in bepaalde depressieve individuen verstoort—terwijl andere mensen depressief worden om verschillende redenen. Dat zou in overeenstemming zijn met de opvatting dat depressie “is niet alleen een biologisch ding,” Liston zegt.
dit idee sluit aan bij een nieuwe reeks prioriteiten, genaamd Onderzoeksdomeincriteria, die in 2008 door het National Institute of Mental Health is gelanceerd om wetenschappers die geestesziekten bestuderen aan te moedigen tot de kernmechanismen in plaats van stoornissen onder algemene labels te plaatsen. Deze verschuiving in denken heeft de zoektocht naar een reeks biomarkers voor depressie gestimuleerd-toxische vrije radicalen, het stresshormoon cortisol en zelfs epigenetica (omgevingsfactoren die genen in-en uitschakelen). “Depressie is te complex om te worden gereduceerd tot een enkele biomarker,” zegt Nunzio Pomara, een professor in psychiatrie en pathologie aan de New York University School Of Medicine die niet betrokken was bij Liston ‘ s werk. Op dit punt wordt geen individuele biomarker beschouwd als goed genoeg om routinematig als klinisch hulpmiddel te gebruiken, maar de onderzoekers hopen dat de beste ooit zouden kunnen worden gecombineerd om diagnose en behandeling van depressie en andere psychiatrische voorwaarden te verbeteren.
om nieuwe biomarkers te zoeken, gebruikte het Weill Cornell-team een methode genaamd rusttoestand fMRI om te controleren op verschillen in hersenconnectiviteit tussen depressieve en gezonde mensen. De procedure scant de hersenen terwijl een persoon ligt op een bed voor vijf minuten-maar de resulterende gegevens zijn complex en rommelig. FMRI-metingen in de hersenen zijn gevoelig voor minuscule verschillen tussen proefpersonen, zoals of mensen rond de kamer kijken of hun ogen sluiten tijdens de scan. Om een rigoureuze analyse te doen, wist Liston dat hij een berg gegevens nodig had, veel meer dan hij zelf kon verzamelen. “Ik ging rond en smeekte een heleboel mensen die ik kende, en sommige wist ik niet, die gegevens hadden verzameld op dezelfde manier als wij,” zegt hij. Hij eindigde met hersenscans van 1.188 individuen – sommige gezond, sommige depressief-bestudeerd op 17 onderzoek sites wereldwijd. Het hebben van zoveel gegevens leverde genoeg statistische kracht dat “we ons niet hoefden te beperken tot slechts een paar gebieden” van de hersenen, Liston zegt. Voor elk onderwerp onderzocht het team 258 hersengebieden, waarbij werd gemeten hoe sterk elk zich verbindt met andere gebieden.
met behulp van een benadering genaamd machine learning, waarbij een computer zichzelf leert patronen in de gegevens te vinden, toonde de analyse aan dat depressieve mensen konden worden onderscheiden van gezonde controles op basis van de connectiviteitsverschillen in de hersenen gemeten door fMRI in de limbische en frontostriatale gebieden. Het limbisch systeem controleert emoties en frontostriatale netwerken helpen bij het coördineren van motorische en cognitieve functies. Een hersengebied, de subgenual cingulate cortex genaamd, heeft ongewoon sterke verbindingen met andere gebieden van de hersenen bij mensen die depressief zijn.
eerdere beeldvormingsstudies hadden deze gebieden bij depressie betrokken, en sommige van deze analyses suggereerden dat connectiviteitsmaatregelen onderscheid konden maken tussen depressieve en gezonde mensen. Maar het Weill Cornell-team wordt verondersteld de eerste te zijn die bevindingen in een afzonderlijke populatie bevestigt – een aanvullende analyse die wordt gezien als een teken van wetenschappelijke strengheid. “Dit is een spannende aanpak”, zegt Pomara. “Het zet de weg voor toekomstige studies.”Hij merkt echter op dat de gegevens over de connectiviteit van de hersenen niet ingaan op de onderliggende biologie van depressie. Het verklaart niet wat er gaande is op het niveau van cellen en chemische boodschappers—de soorten ontdekkingen die de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen begeleiden. Toch zegt hij dat de nieuwe fMRI-analyse “verder gaat dan wat is gedaan met soortgelijke neuroimaging-technieken” door vier soorten depressieve patiënten te identificeren op basis van verbindingsproblemen. De meeste beeldvormingsanalyses onderscheiden alleen gezonde en depressieve mensen.
in het nieuwe onderzoek konden de op fMRI gebaseerde onderverdelingen worden gekoppeld aan specifieke symptomen. Patiënten die in de eerste twee subtypes vielen meldden meer vermoeidheid, terwijl die in de andere twee meldden meer problemen met het gevoel plezier. Deze subtypering heeft implicaties niet alleen voor de diagnose, maar potentieel voor niet-farmaceutische behandeling. Ten opzichte van groepen twee en vier, mensen met depressie subtype 1 waren drie keer zo waarschijnlijk profiteren van een nieuwere therapie bekend als transcraniële magnetische stimulatie, of TMS. Deze technologie gebruikt een magneet om kleine elektrische stromen te produceren in hersengebieden die getroffen zijn door depressie. Hoewel de procedure aan populariteit wint, is het over het algemeen gereserveerd voor patiënten die niet hebben gereageerd op conventionele antidepressiva—mensen zoals Dalton.
in 2015, toen Dalton suïcidaal werd, maar vond dat ze het geheugenverlies dat gepaard ging met elektroconvulsieve therapie niet kon verdragen, kwam ze naar Dubin ‘ s kantoor voor TMS. Haar zus heeft haar vier weken lang vijf dagen per week voor een half uur gebracht. Tegen het midden van de tweede week, “iets opgeheven uit mijn hersenen,” Dalton zegt. “Ik lachte makkelijker. Ik had die zelfmoordgedachten niet. Ik was niet alles kwijt. Ik dacht, Oké, ik kan dit. Ik kan elke dag opstaan en gaan.”
Dubin zegt dat TMS op een dag kan worden aangepast om patiënten met verschillende depressie subtypes te behandelen. Na het scannen van de hersenen van een patiënt met fMRI, zoals gedaan in de recente studie, een arts kon de TMS magneet aan te passen, zodat het richt direct op de hersengebieden met abnormale connectiviteit in die persoon. “In de komende vijf jaar kunnen we dat doen,” zegt hij.
