Aangezien er geen systematische clinicopathological studies op CK7 en GATA3 negatieve borsttumoren en de beperkte studies die de prognostische nut van GATA3 expressie van borstkanker, de huidige studie worden verstrekt gedetailleerde informatie die ontbreekt in de literatuur.
CK7 kleuring wordt niet routinematig gebruikt bij de primaire diagnose van borstkanker, behalve in zeldzame gevallen wanneer klinisch en pathologisch bewijs de noodzaak oproept om een secundaire bron van kanker uit te sluiten. De negatieve borsttumoren van CK7 kunnen Diagnostisch uitdagend in metastatische tumors en kanker van onbekende oorsprong zijn. Een uitgebreide karakterisering van CK7 negatieve borstkanker kan wetenschappelijk en diagnostisch nuttig zijn.
in de huidige studie vonden we dat maar liefst 13% van graad 3 borstkanker en 30% van metaplastische kanker CK7 negatief waren. De expressie van CK7 werd niet significant geassocieerd met leeftijd, stadium, receptorstatus en moleculair subtype. Van de 11 histologische typen die in het onderzoek werden opgenomen, werd verlies van CK7-expressie alleen gezien bij ductale of metaplastische tumoren.
gebaseerd op Graad 3 borstkanker, toonde overlevingsanalyse aan dat de expressie van CK7 geen invloed had op de algemene resultaten (Fig. 2). Gezien het feit dat graad 1 en 2 tumoren zijn meer kans om CK7 expressie te behouden en geassocieerd met betere prognoses, overleving analyse van borsttumoren van verwachte grade distributie (ongeveer 34% van graad 3 in plaats van 55% in deze serie, zie hieronder) zal waarschijnlijk tonen significante associatie van CK7 expressie verlies met slechte uitkomst van de patiënt. Inderdaad, als Graad 1 en Graad 2 tumoren in de huidige reeks werden opgenomen, werd een significante associatie gezien tussen slechtere algehele overleving en CK7 expressie verlies patiënten (P = 0,0084) (aanvullend bestand 1: Figuur S1A). Het verlies van CK7 in de tumor kon initiatie van een verschillende differentiatieweg, aanwezigheid van epithelial aan mesenchymal overgang, dedifferentiation, of verbeterde tumor “stemness” wijzen. Er moeten meer studies worden uitgevoerd voor verder onderzoek.In tegenstelling tot CK7-negatieve tumoren heeft GATA3-negatieve borstkanker meer aandacht gekregen van zowel diagnostische pathologen als kankerbiologen. Het percentage van GATA3 negatieve borstkanker varieert van studie tot studie, variërend van 0 tot 46% in ER positieve tumoren en van 17 tot 97% in oestrogeen negatieve kanker . In de huidige studie waren de negatieve percentages 1,7% bij ER-positieve en 48,6% bij er-negatieve tumoren. Van de gepubliceerde studies waarin hetzelfde antilichaam en dezelfde positieve cut-off werden gebruikt als in deze studie, varieerden de negatieve percentages van GATA3 van 17 tot 56%, wat overeenkomt met onze bevinding van 17,1%. De gemelde GATA3-negatieve percentages bij metaplastische kanker varieerden van 44 tot 82%, wat consistent was met de 70% (7 van de 10) in de huidige studie. Bovendien vonden we dat geen van de lobulaire tumoren en die met gemengde lobulaire en ductale kenmerken GATA3 negatief was, wat compatibel was met de meeste gepubliceerde studies .
GATA3 is vereist voor er-afhankelijke cellulaire processen en GATA3 en ER nemen deel aan positieve feedback loops, die elk de expressie van de andere stimuleren . Geforceerde expressie van GATA3 in het muizenmamsterkankermodel toonde een beschermend effect met verbeterde prognose . Mutaties van GATA3 bij borstkanker komen relatief vaak voor. Gebaseerd op analyses uitgevoerd door cBioPortal op de grootste publiek beschikbare borstkankerdataset, Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (Metabric) , 11,5% (250/2173) van borsttumoren koesterde somatische mutaties van GATA3. Van de 250 mutaties waren 193 (77,2%) truncerend, 52 (20,8%) missense en 5 (2%) inframe mutaties. GATA3-mutaties werden vaker gezien bij gemengde invasieve en mucineuze kankers (P = 0,0124) en waren waarschijnlijker oestrogeenreceptorpositief (P < 0,0001), Her2-negatief (P = 0,0002), met lagere graden (p < 0.0001), en met lagere pT-fasen (Grade 1 en 2) (P = 0,0254) (aanvullend bestand 1: tabel S1). GATA3 gemuteerde tumoren werden geassocieerd met betere patiëntresultaten (P = 0,0018) (extra file1: figuur S2). Mutant GATA3 proteã nen interfereren hoofdzakelijk met de DNA band maar de transactivation domeinen zijn grotendeels intact . GATA3 antilichaam dat we gebruikten (kloon L50–823) werd verhoogd tegen peptide segment tussen transactivation en DNA-bindende domeinen en vermoedelijk vangt zowel wild-type en mutant eiwit versies. In het huidige onderzoek was GATA3 positief bij de helft van de er-negatieve tumoren, bestaande uit 28% van alle tumoren van graad 3 (Tabel 3). Verder onderzoek moet worden gericht op de mechanismen hoe GATA3 zijn expressie behoudt zonder ER te activeren.
gepubliceerde gegevens met betrekking tot GATA3 als een prognostische marker zijn tegenstrijdig. Verlies van GATA3 expressie is geassocieerd met ongunstige klinische uitkomst en slechtere overleving . In andere studies is echter geen verband met de uitkomst waargenomen . In één studie, werd de uitdrukking GATA3 gevonden om met gunstig resultaat in alle borsttumoren in de studie worden geassocieerd, terwijl de vereniging verloren was toen slechts positieve kankers ER werden geanalyseerd . GATA3-expressie wordt nauw geassocieerd met ER-en PR-expressie en verlies van GATA3-expressie wordt verondersteld vergelijkbaar te zijn met verlies van er-expressie prognostisch. Echter, onze studie zag niet vergelijkbare bevindingen in 196 graad 3 borstkanker. Meerdere factoren kunnen bijdragen. Ten eerste was het zaaknummer niet groot genoeg om voldoende statistische macht te dragen. Ten tweede zijn ER en GATA3 nauw verwant in de hormonale weg, maar zij konden nog verschillende functies met betrekking tot tumorprogressie hebben. Ten derde, in de huidige praktijk, zijn de overgrote meerderheid van ER positieve tumoren hormonaal behandeld. De behandeling kan de prognose beïnvloeden. Vier, onze overlevingsstudie omvatte slechts graad 3 tumors en het toevoegen van meer Graad 1 en Graad 2 tumors zal waarschijnlijk meer GATA3 positieve tumoren met betere prognose en dus met een significant prognostisch verschil omvatten. Inderdaad, het herhalen van analyse door het toevoegen van graad 1 en Graad 2 tumoren in de huidige reeks toonde significante slechtere overleving van GATA3-negatieve kankerpatiënten (P = 0,0063) (aanvullend dossier 1: Figuur S1B).
onze studie is beperkt door een hoog percentage graad 3 borstkanker (55%), terwijl geschat werd dat slechts een derde van de borstkanker graad 3 is . Een aanzienlijke hoeveelheid extra werk zou worden betrokken als alle gelijktijdige Graad 1 en Graad 2 tumoren werden opgenomen in de studie. Resultaten die zouden worden beïnvloed door disproportionele Graad 1 en Graad 2 gevallen omvatten overlevingsanalyses en associatiestudies wanneer markers niet gelijkmatig verdeeld waren over graden, zoals ER, PR, Her2 en pTNM status. Daarom werden deze analyses slechts in rang 3 tumors behalve verenigingsstudies uitgevoerd die direct de rang betroffen.
een andere mogelijke beperking is ongeveer het aandeel van elk speciaal type kanker in deze studie. Onze studie omvatte 10 metaplastische (0,28% van alle tumoren), 6 cribriform (1,6%), 4 micropapillaire (1,1%), 5 mucinous (1,4%), 3 tubular (0.8%) en 1 apocriene kanker (0,3%). De cribriform en tubulaire tumoren waren licht oververtegenwoordigd en mucineuze en apocriene tumoren waren licht ondervertegenwoordigd, in vergelijking met bekende percentages voor elk speciaal type: 0,2 tot 5% voor metaplastische, 0,3–0,8% voor cribriform, 0,9–2% voor micropapillaire, 2% voor mucineuze, 2% voor tubulaire en 4% voor apocriene kankers . De verschillen hebben echter geen significante invloed op de belangrijkste conclusies van deze studie.
het hoofddoel van de studie is het begrijpen van de pathobiologie van CK7-en GATA3-negatieve borstkanker. Als we de bevindingen in deze studie willen toepassen om de diagnose van gemetastaseerde borstkanker te vergemakkelijken, moeten we de CK7 en GATA3 expressie kennen in overeenkomende paren van primaire en metastase. Het vereist zeker een aparte studie. Een klein deel van CK7 en / of GATA3 negatieve gevallen in onze reeks ontwikkelde later tumor metastase; nochtans, werden CK7 en GATA3 immunostains niet gebruikt om de diagnoses van deze metastasen te vormen. Sommige metastasen traden op voordat GATA3 immunostain beschikbaar kwam. Echter, klinische informatie, microscopische morfologie en andere borstklier markers waren vaak genoeg om de diagnoses vast te stellen. In een pilootstudie verzamelden we 12 paren primaire tumor-en levermetastase en 12 paren primaire tumor-en botmetastase. Er was geen verandering in de GATA3-expressie in primaries en levermetastasen: alle 10 GATA3-positieve primaries behielden de GATA3-expressie in hun gepaarde levermetastasen en de GATA3-expressie in 2 negatieve primaries bleef negatief in de gepaarde levermetastasen. Een deel van de GATA3 expressie ging verloren bij botmetastase: De GATA3-expressie in 8 positieve primaries werd alleen behouden in 4 gepaarde botmetastasen en de GATA3-expressie in 4 negatieve primaries bleef negatief in de gepaarde botmetastasen. De exacte reden waarom GATA3 expressie verloren ging in sommige botmetastasen is onduidelijk. Het kan echt verlies van expressie (zoals post-chemotherapie), maar het is meer waarschijnlijk te worden gerelateerd aan weefselverwerking zoals ontkalking of bemonstering fout als gevolg van de kleine omvang van bot biopsie. Hetzelfde type bemonsteringsfout kan gebeuren met kernbiopsie of fijne naald aspiratie (FNA). De verdere studies zijn nodig om de rol van GATA3 en CK7 in het diagnosticeren van metastasen van speciale kankertypes, zoals metaplastic, mucinous, en apocrine tumors te onderzoeken.
in de huidige reeks identificeerden we 8 gevallen van CK7 en GATA3 dubbelnegatieve borstkanker. Alle acht gevallen werden beschouwd als primaire borstkanker en pathologische diagnoses werden gemaakt zonder CK7-en/of GATA3-vlekken. Het zou uitdagend geweest kunnen zijn als CK7 en GATA3 immunostains werden uitgevoerd op het moment van diagnose. Tijdens de huidige studie, we hadden retrospectieve grafiek overzicht voor deze gevallen met inbegrip van eventuele follow-up geschiedenis en geen niet-Borst primaire tumor werd geïdentificeerd. In onze praktijk, wordt GATA3 immunostain routinematig uitgevoerd op om het even welke triple-negatieve kankers die geen in situ component hebben. Uiteindelijk kan alleen geschiedenis en opvolging in sommige gevallen definitief de oorsprong van de borst bevestigen.
