d-Lactate in Human and Ruminant Metabolism

Abstract

D-Lactate is normaal gesproken aanwezig in het bloed van zoogdieren bij nanomolaire concentraties als gevolg van methylglyoxal metabolism; millimolaire d-lactaatconcentraties kunnen optreden als gevolg van overmatige gastro-intestinale microbiële productie. Graanoverbelasting bij herkauwers, korte-darmsyndroom bij mensen en diarree bij kalveren kunnen allemaal resulteren in diepe d-melkzuuracidemie, met Opmerkelijk vergelijkbare neurologische manifestaties. In het verleden werd aangenomen dat D-lactaat voornamelijk in de urine werd uitgescheiden en langzaam werd gemetaboliseerd door het enzym d-α-hydroxyzuurdehydrogenase. Meer recente studies meldden dat zoogdieren een relatief hoge capaciteit voor D-lactaatmetabolisme hebben en identificeerden een veronderstelde d-lactaatdehydrogenase van zoogdieren. Een groeiend lichaam van literatuur komt ook naar voren die subklinische verhoging van D-lactaat als indicator van sepsis en trauma beschrijft. Dit artikel beschrijft vooruitgang in het begrijpen van D-lactaatmetabolisme, d-lactaatacidose bij herkauwers en mensen, en subklinische verhoging van D-lactaat.

nieuwe ontwikkelingen in het begrijpen van D-lactaatmetabolisme bij zoogdieren en D-lactaatacidose, samen met verscheidene recente artikelen die het gebruik van de plasmaconcentratie van D-lactaat als klinisch diagnostisch hulpmiddel suggereren, wijzen op de noodzaak van een uitgebreide herziening van de biochemie van D-lactaat.

lactaat, of 2-hydroxypropanoaat, werd in 1780 ontdekt door een Zweedse chemicus, Scheele, die het uit zure melk isoleerde (1). Lactaat is het eenvoudigste hydroxycarbonzuur en bestaat als 2 stereoisomeren, of enantiomeren, vanwege zijn asymmetrische C2-atoom (Fig. 1). Typisch, wordt een enantiomeer die licht in de wijzers van de klok mee draait genoemd D, voor dextrorotary, en enantiomeer dat licht tegen de wijzers van de klok in draait wordt genoemd L, voor levorotary. Een alternatieve classificatie gebruikt + en-gebaseerd op de gelijkenis van de molecule aan de 2 chiral vormen van glyceraldehyde. Gewoonlijk zijn de ( + ) en D categorisaties hetzelfde voor een chiral molecuul; lactaat is echter een uitzondering op deze regels, met een levorotair D-isomeer en een dextrorotair L-isomeer. Beide enantiomeren hebben vergelijkbare fysische en chemische eigenschappen (2). Lactaat heeft een pK van 3,86 en dissocieert vrij bij fysiologische pH, wat een lactaation:melkzuurverhouding van 3000:1 oplevert.

de normale serum lactaatconcentratie is ∼1-2 mmol / L en wordt beschouwd als volledig l-lactaat omdat lactaat geproduceerd door zoogdiercellen bijna al deze vorm heeft, met uitzondering van D-lactaat gevormd in nanomolaire concentraties via de methylglyoxale route. Exogene bronnen van D-en L-lactaat omvatten gefermenteerde voedingsmiddelen zoals zuurkool, yoghurt, en augurken, en microbiële fermentatie in de dikke darm, die typisch geen zuur-base bedreiging (3-5) vormen.

l-lactaatacidose komt relatief vaak voor, voornamelijk als gevolg van weefselhypoxie, maar ook als gevolg van geneesmiddelen en toxinen, aangeboren stofwisselingsstoornissen en onderliggende ziektetoestanden (6). D-lactaatacidose komt minder vaak voor; er zijn echter verschillende omstandigheden waarin D-lactaat verhoogd kan worden in het bloed, zowel bij herkauwers als bij mensen. Dit overzicht bespreekt deze scenario ‘ s en beschrijft de recente studies van subklinische d-lactaatverhoging in diabetes en als teller van sepsis, ischemie, en trauma.

Biochemie en metabolisme van D-lactaat

metabolisme en excretie.

Serum-d-lactaatconcentratie bij gezonde volwassenen varieert van 11 tot 70 nmol / L (5,7–9). De uitscheiding in de Urine bedraagt ∼0,1 µmol/uur (10). De uitscheiding van D-lactaat is het hoogst in y 1 van het leven en neemt af tegen de leeftijd van 4 jaar (11).

L-lactaat wordt in de lever snel gemetaboliseerd tot pyruvaat door L-lactaatdehydrogenase, maar bij zoogdieren werd een gebrek aan D-lactaatdehydrogenase gemeld (10,12,13). D-lactaat wordt verondersteld in plaats daarvan te worden gemetaboliseerd tot pyruvaat door het enzym D-α-hydroxyzuurdehydrogenase (EC 1.1.99.6), Die d-lactaat metaboliseert op ongeveer een vijfde van de snelheid die L-lactaatdehydrogenase l-lactaat metaboliseert (14). Tot voor kort waren D-lactaatdehydrogenasen alleen geïsoleerd in lagere organismen (15,16), maar nieuwe studies stelden vast dat mitochondriale d-lactaatdehydrogenasen bij mensen en muizen (EC 1.1.1.28) (17,18). Weefsels van runderen en ratten bezitten een aanzienlijk gebruik van D-lactaat in vitro (19,20). Bij mensen veroorzaakt parenterale infusie van DL-lactaat (3,0 mmol/kg) een toename van pyruvaat, alanine, 3-hydroxybutyraat en acetoacetaat (10).

D-lactaat is anaplerotisch omdat het transport ervan naar het mitochondriale membraan resulteert in de shuttling van oxaloacetaat en malaat naar het cytosol (17). Het transport van D-lactaat van cytosol naar de mitochondriale matrix laat D-lactaat worden geoxideerd door de vermeende d-lactaatdehydrogenase, die zich op het binnenvlak van het binnenste mitochondriale membraan (17). Drie nieuwe transporters zijn geïdentificeerd dat shuttle D-lactaat over het mitochondriale membraan: de D-lactaat / h + symporter, de D-lactaat/oxozuur antiporter, en de D-lactaat/malaat antiporter (17).

Er bestaat controverse over het metabolisme en de uitscheiding van D-lactaat bij zoogdieren in de literatuur. De conventionele mening is dat d–lactaat niet goed wordt gemetaboliseerd door zoogdieren en voornamelijk in de urine wordt uitgescheiden (11,13,21-25). Dit is grotendeels gebaseerd op Cori ‘ s experimenten in de late jaren 1920 (26), bevestigd 40 y later (27), waaruit blijkt dat D-lactaat slecht wordt gemetaboliseerd en 30-40% van ingenomen d-lactaat wordt uitgescheiden in de urine, in vergelijking met geen van de L-isomeer. Experimenten in de jaren 1980 en 1990, waarbij D-lactaat of 14C-gelabeld D-lactaat werd gebruikt, weerlegden de eerdere resultaten en stelden vast dat D-lactaat inderdaad gemakkelijk wordt gemetaboliseerd (12,28–30), hoewel de eerdere resultaten nog steeds vaak worden geciteerd en de huidige literatuur doordringt.

bij mensen(n = 10) geïnfundeerd met 1,0–1,3 mmol natrium-DL-lactaat/(kg · u) werd ∼90% van D-lactaat gemetaboliseerd en 10% uitgescheiden in de urine (12). Bij hogere infusiesnelheden van 3,0–4,6 mmol/(kg · u) daalde het metabolisme tot ∼75% van de totale klaring (12). de Vrese et al. (28) bepaalde een halfwaardetijd van 21 min voor D-lactaat in het bloed van gezonde mensen die een orale belasting van 6,4 mmol/kg kregen. Een verdubbeling van deze dosering verhoogde de halfwaardetijd van D-lactaat tot 40 minuten, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van de verzadiging van het D-lactaatmetabolisme. In tegenstelling tot eerdere studies werd slechts 2% van het toegediende d-lactaat in dat experiment 24 uur na inname in de urine uitgescheiden (28). Bij ratten die 14C-gelabeld d-lactaat toegediend kregen, werd 3,7% van de totale dosis renaal uitgescheiden, waarbij uitademing van 14CO2 85% van de excretie uitmaakte (29). De dosering in die studie (300 µmol natrium-d-lactaat/rat) was lager dan in Cori ‘ s experiment (19 mmol/kg lichaamsgewicht), en werd zowel oraal als i.p. toegediend, in plaats van via een maagsonde, waardoor vergelijking moeilijk was. Niettemin werd, wanneer de dosering (13,4 mmol/kg) en de wijze van toediening (i.g.) in een volgend experiment werden verantwoord, nog steeds slechts 0,9% van de totale dosis renaal uitgescheiden en 2,4% uitgescheiden als metabolieten, waarbij uitademing van 14CO2 30-45% van de excretie uitmaakte (30).; 54-68% van de toegediende 14C werd niet teruggevonden, wat waarschijnlijk neerkomt op d-lactaat gemetaboliseerd tot pyruvaat of acetyl CoA en niet-geabsorbeerd D-lactaat, dat werd uitgescheiden in de feces of gemetaboliseerd door microben (30). De wijze van toediening was verantwoordelijk voor aanzienlijke verschillen in metabolisme en excretie, waarbij parenterale infusie resulteerde in veel minder niet-teruggevonden 14C (8%) dan enterale toediening (54-68%) (30).

een verklaring voor de verschillen tussen de zeer vroege experimenten en de meer recente is de vooruitgang in de beschikbare methodologieën voor D-lactaatanalyse, van vroege niet-stereoselectieve colorimetrische Analyses met lage gevoeligheid (31,32) tot meer actuele stereospecifieke HPLC-en capillaire elektroforetische methoden (33-36). Bovendien zijn species verschillen in D-lactaatmetabolisme waargenomen. Renale reabsorptie van D-lactaat bij de mens is niet zo efficiënt als bij honden (12,37). D-lactaat wordt beschouwd als een fysiologisch isomeer bij coprofaagdieren omdat hoge percentages van de D-lactaatproductie in de maag werden gemeld bij ratten en konijnen (29). Zelfs tussen deze 2 soorten werden verschillen waargenomen in oxidatiesnelheid en renale excretie van D-lactaat (29). Ratten werden gebruikt in talrijke studies die het D-lactaatmetabolisme definieerden (17,20,26,29,30,38) en hebben misschien minder relevantie voor andere diersoorten dan verwacht. Stabiele isotopische onderzoeken kunnen het metabolisme van D-lactaat bij de mens verduidelijken.

D – en L-lactaat interfereren wederzijds in de renale absorptie (12). Zelfs bij hoge doses overschrijdt de reabsorptie van L-lactaat altijd 70% en de reabsorptie van D-lactaat nooit meer dan 50%, zelfs bij zeer lage doseringen (12). Bij D-lactaatplasmaconcentraties hoger dan 3,0 mmol/l neemt de renale tubulaire reabsorptie van D-lactaat met wel 30% af (12). Reabsorptie van lactaat vindt plaats tegen een elektrochemische gradiënt, die wijst op actieve reabsorptie (9). Zowel L – als D-lactaat lijken hetzelfde natriumcotransportsysteem te gebruiken, wat kan bijdragen tot de wederzijdse interferentie tussen de reabsorptie van L – en D-lactaat (12). De renale tubulaire reabsorptie van lactaat wordt verminderd door een verhoogd urinevolume (39). Oh et al. (12) voorgesteld dat d-lactaatacidose vaker voorkomt bij volumedepletie.

D-lactaat wordt in en uit verschillende weefsels getransporteerd via de Proton-afhankelijke monocarboxylaattransporteiwitten (MCT-1 tot MCT-8)2 (40). MCT ‘ s worden uitgedrukt in de meeste weefsels, werden geïdentificeerd in retina, spier, Nier, Hersenen capillaire endotheelcellen, cardiale myocyten, enterocyten, hepatocyten, erytrocyten, thymocyten, placenta, en zenuwweefsel, en zijn uitgebreid beoordeeld (40,41). D-lactaat wordt door de epitheliale cellen van de dunne darm en de dikke darm (42,43) geabsorbeerd door MCT-1, dat een opnamecoefficient voor L-lactaat vertoont die tweemaal zo groot is als voor D-lactaat en wederzijdse remmende effecten (44). In rat jejunum zijn zowel verzadigbare als niet-verzadigbare absorptieprocessen aanwezig (45). Het verzadigbare proces heeft een hogere affiniteit voor L-lactaat dan D-lactaat, terwijl er geen verschil is tussen de isomeren voor het niet-verzadigbare proces (45).

D-lactaat kan betrokken zijn bij de ontwikkeling van metabole botziekte bij patiënten die langdurig parenterale voeding voor malabsorptie toegediend krijgen. In een onderzoek bij patiënten die gemiddeld 74 mo parenterale voeding kregen toegediend, hadden 2 van de 27 patiënten een verhoogd d-lactaatgehalte in het bloed (1,1 en 2,8 mmol/l). Alleen deze 2 proefpersonen hadden bewijs van osteomalacie; vitamine D -, fosfaat -, aluminium-en calciumconcentraties waren normaal (46). Verdere studies zijn nodig om deze associatie te bevestigen en het betrokken mechanisme te identificeren.

Methylglyoxal pathway.

Methylglyoxal wordt in kleine hoeveelheden geproduceerd uit het metabolisme van koolhydraten, vetten en eiwitten (Fig. 2). Vanwege zijn reactieve en toxische aard moet methylglyoxal uit het lichaam worden verwijderd (47). De glyoxalaseweg is een biochemisch proces dat de omzetting van methylglyoxal in D-lactaat en glutathion via het intermediaire S-D-lactoylglutathion door 2 enzymen katalyseert: glyoxalase I en glyoxalase II (48,49) (Fig. 2). Het is een alomtegenwoordige reactie in het biologische leven, die in cytosol van cellen en organellen, vooral mitochondria plaatsvindt (49). D-lactaat kan worden gebruikt als indicator van methylglyoxal en is veel gemakkelijker te meten dan het onstabiele methylglyoxal (50).

de D-lactaatwaarden in Serum die in studies van de Methylglyoxal route worden gerapporteerd, zijn typisch micro-of nanomolair, en dragen over het algemeen niet bij aan acidemie. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. Onder normale omstandigheden vormt lactaat geen zuur-base-bedreiging omdat het door andere microben wordt omgezet in acetaat en andere SCFA ‘ s (13). Het belangrijkste voordeel van deze organische zuren in het maag-darmkanaal is een brandstof voor oxidatieve metabolisme en ionen pompen voor mucosale cellen van de dikke darm (13). Geabsorbeerd propionaat wordt geklaard door de lever en omgezet in glucose, triglyceriden, of kooldioxide, en butyraat wordt geoxideerd door dikke darm mucosale cellen voor ATP productie (4). De dikke darm wordt beschermd tegen grote instromen van koolhydraten door regulatie van maaglediging en effectieve dunne darm spijsvertering en absorptie.

d-lactaatacidose

d-lactaatacidose komt zelden voor bij mensen, maar wordt af en toe waargenomen als gevolg van kortedarmsyndroom (SBS). Het komt ook voor bij herkauwers na overvoeding van granen, ongepaste fermentatie van melk in de hersenen en als gevolg van diarree bij pasgeboren kalveren. Onlangs hebben we ernstige d-lactaatacidose vastgesteld bij een kat met pancreasinsufficiëntie, een bevinding die vooral interessant is omdat katten echte carnivoren zijn (52). D-lactaatacidose is gedefinieerd als metabole acidose die gepaard gaat met een toename van het serum-d-lactaat ≥ 3 mmol/L (53). De productie, accumulatie en acidose van D-lactaat worden veroorzaakt door overmatige gastro-intestinale fermentatie van koolhydraten door lactobacillen, of door endogene productie van ingenomen ethyleenglycol, en het daaropvolgende onvermogen van het lichaam om d-lactaat voldoende te zuiveren.

kortedarmsyndroom.

verschillende aandoeningen vereisen een chirurgische ingreep, waaronder aangeboren afwijkingen, necrotiserende enterocolitis, morbide obesitas, midgut volvulus, gangreen en trauma. Patiënten bij wie de dunne darm uitgebreid is geherselecteerd en een darm < 150 cm lang achterblijft, lopen risico op verschillende metabole en voedingsstoornissen en worden geclassificeerd als patiënten met SBS (54). SBS veroorzaakt verstoring van de spijsvertering van eiwitten, vet, koolhydraten, vitaminen, vloeistof, elektrolyten en mineralen (54). Diarree, uitdroging, zuur/base stoornissen en voedingstekorten komen vaak voor en vereisen vaak totale parenterale voeding (54). D-lactaatacidose bij SBS werd voor het eerst beschreven in 1979 (55).

d-lactaatacidose wordt geassocieerd met neurotoxische effecten en de symptomen manifesteren zich bij serumconcentraties > 2,5–3 mmol/L (53). Patiënten met D-lactaatacidose hebben een neurologische dysfunctie die wordt gekenmerkt door ataxie, onduidelijke spraak en verwardheid, in samenhang met een metabole acidose met een hoge anion gap (54,56). Patiënten kunnen ook episodes hebben van slaperigheid, hallucinaties, onhandigheid, nystagmus, wazig zien, oftalmoplegie, desoriëntatie, duizeligheid, lethargie, overmatige prikkelbaarheid en beledigend gedrag, die enkele uren tot enkele dagen kunnen duren (53). In één studie meldden 16 van de 33 patiënten die jejunoileale bypass hadden, na een operatie symptomen die consistent waren met D-lactaat-encefalopathie (57). Jejunoileal by-pass wordt niet meer op grote schaal beoefend als een bariatrische chirurgie, als gevolg van ernstige metabole en nutritionele gevolgen (58).

de pathogenese van D-lactaatacidose bij SBS is goed opgehelderd (59). Een korte of omzeilde dunne darm veroorzaakt een slechte vertering van koolhydraten, wat leidt tot de levering van suikers aan de dikke darm. Aanvankelijk, verhoogde organische zure productieresultaten, die pH in het dikke darmlumen verminderen. Deze zure omgeving laat zuurbestendige lactobacillen toe om bij voorkeur te groeien, met de fermentatieve productie van zowel D – als L-lactaat. D-lactaat accumuleert systemisch, na absorptie van beide enantiomeren (59). Wanneer de snelheid van D-lactaatproductie de capaciteit van het lichaam voor metabolisme en uitscheiding overschrijdt, hoopt d-melkzuur zich op in het bloed en acidemie en metabole acidose resultaat. Sommige lactobacillen produceren ook het enzym DL-lactaatracemase, dat verder bijdraagt aan een overmaat D-lactaat door L-lactaat om te zetten in D-lactaat (23,59).De behandeling van D-lactaatacidose bij SBS omvat bicarbonaat-en vloeistofinfusie, vermijding van koolhydraten en toediening van oraal niet-absorbeerbare antibiotica. Hoewel veel gebruikt, kunnen antibiotica d-lactaatacidose veroorzaken bij SBS-patiënten door overgroei van resistente d-lactaatproducerende microben te bevorderen (60). Een snelle oplossing is mogelijk bij abrupt stoppen van de orale inname (22,61). Lange termijn parenterale voeding wordt vaak toegediend, totdat aanpassing van de resterende dunne darm enterale voeding toelaat (22). Het vermijden van de consumptie van Lactobacillus acidophilus is aanbevolen (55), en het vervangen van bestaande lactobacillen door probiotische soorten die alleen L-lactaat produceren was onlangs succesvol (62,63). Hoewel er op dit moment geen gegevens over dit onderwerp bestaan, kan het ook verstandig zijn voor SBS-patiënten om prebiotica te vermijden.

de neurologische symptomen waargenomen bij d-lactaatacidose zijn niet goed begrepen, en verder onderzoek op dit gebied is nodig. Andere vormen van acidose, waaronder l-lactaatacidose, vertonen dergelijke symptomen niet, wat erop wijst dat D-lactaat zelf neurotoxisch kan zijn. D-lactaat kan de bloed-hersenbarrière passeren (64) en bleek aanwezig te zijn in de cerebrospinale vloeistof van een patiënt met D-lactaatacidose (65). De toegang tot de hersenen gebeurt via diffusie via een ongeneeslijk mechanisme (66). Als alternatief kunnen andere producten van overmatige microbiële fermentatie deze symptomen opleveren; mogelijkheden zijn formiaat, succinaat, histamine, tyramine, endotoxinen en ethanol, hoewel deze laatste niet werd gevonden in het bloed van SBS-patiënten (53,57,67). De oorsprong van D-lactaatacidose–geassocieerde encefalopathie blijft twijfelachtig.

Ruminale acidose.

de dikke darm en de pens zijn beide fermentatieve organen met een vergelijkbaar pH -, flora-en redoxpotentieel (68). Net als D–lactaatacidose in SBS, resulteert de herkauwacidose uit overmatige fermentatie van koolhydraten door anaerobe microben in de pens en wordt uitgebreid gerapporteerd in runderen (67,69–71), en ook in schapen, geiten, kameliden, en buffels (67,72-74).

opzettelijke of toevallige overvoeding van graan-of suikerhoudende diervoeders aan herkauwers leidt tot ernstige d-lactaatacidose, die acuut of chronisch kan zijn. Acute hersenacidose veroorzaakt schade aan de epithelie van de hersenen en de darmen met daaropvolgende uitdroging. Chronische acidose veroorzaakt een vermindering van de inname, opname van voedingsstoffen en prestaties (70). Een overbelasting van licht verteerbare koolhydraten in de pens en daaropvolgende overfermentatie resulteert in een verhoogde productie van SCFAs en DL-lactaat (8,71). De concentraties van ruminale DL-lactaat kunnen hoger zijn dan 300 mmol/L en resulteren in serumconcentraties van DL-lactaat tot 25 mmol/L (71). Hoge d-lactaatconcentraties in serum worden geassocieerd met neurotoxiciteit en typische symptomen van ataxie, lethargie en nystagmus (67,71). De fermentatie van de dikke darm kan ook bijdragen tot acidemie bij overvoede herkauwers (75).

bij de behandeling van pensacidose wordt in het algemeen geen voer gegeven. Het remmen van lactaat-producerende microben, of het verbeteren van die die lactaat verbruiken gebruikend probiotische stammen zijn strategieën die aan populariteit winnen (70,76).Pasgeboren kalveren, zoals volwassen herkauwers, hebben een maag met vier kamers, bestaande uit de pens, het reticulum, het omasum en het abomasum. Het reticulorum van het kalf is over het algemeen niet functioneel tot ∼28 d van de leeftijd, en vloeibaar voedsel gaat rechtstreeks in het abomasum via de slokdarm groef. D-lactaatacidose is een belangrijk bestanddeel van acidemie bij kalveren gediagnosticeerd als ruminale drinkers (77,78). Er wordt gesteld dat pooling van melk in de pens, hetzij als gevolg van overmatige inname of storing van de slokdarm groef, leidt tot ruminale fermentatie van lactose en D-lactaatacidose. Onlangs is aangetoond dat ernstige systemische d-lactaatacidose optreedt bij jonge kalveren die intaruminaal 3 L / dag melk toegediend kregen (79).

Er bestaat onenigheid over het vermogen van de pens om lactaat op te nemen. Zowel in vitro als in vivo studies wijzen op een hoge concentratie van absorptie van D – en L-lactaat uit de pens (43,67,71). Het pens-epitheel drukt MCT-1 uit op zowel de apicale als de keldermembranen, die lactaat en protonen van de pens naar het cytosol en in het bloed verwijderen (80). Uit andere studies bleek echter dat noch L – noch D-lactaat wordt geabsorbeerd uit de blindedarm of pens van schapen (81), maar eerder in de dunne darm (42). Er werd gesteld dat lactaat bij pH < 4 niet door de pens kan worden geabsorbeerd.0 (82), maar dit werd niet onderbouwd in een Verder onderzoek dat geen impedantie van de absorptie van D-lactaat door een verlaagde pH aan het licht bracht (83).

d-lactaatacidose bij diarrheïsche kalveren.

historisch gezien werd acidose bij diarrheïsche kalveren veroorzaakt door het verlies van bicarbonaat in de ontlasting en de accumulatie van L-lactaat in het bloed (84). Er werd getheoretiseerd dat diarree-geïnduceerde uitdroging resulteerde in weefselhypoxie en bijgevolg, anaërobe ademhaling. Tot voor kort werd aangenomen dat L-lactaat het belangrijkste organische zuur in het bloed van diarrheïsche kalveren was (85). Het gedocumenteerde voorkomen van acidemie bij goed gehydrateerde kalveren leidde tot onderzoek naar andere mogelijke organische zuurproductie (84,86). Het is nu bekend dat D-lactaat goed is voor ∼64% van de totale toename van organische zuren, zoals gemeten door anion gap (87,88). Kalveren kunnen extreem hoge d-lactaatconcentraties hebben, tot 25 mmol / L (87,88). Bovendien vindt de productie van D-lactaat vooral plaats in de dikke darm van diarrheïsche kalveren, waarbij sommige kalveren ook een overmaat D-lactaat produceren in de pens (88). Het mechanisme is waarschijnlijk vergelijkbaar met dat gedocumenteerd voor D-lactaatacidose in SBS bij de mens, behalve dat de etiologie van de malabsorptie is virale infectie–geïnduceerde villeus atrofie in plaats van chirurgische verwijdering van de dunne darm. Bij kalveren met een overmatige pensgisting kan de slokdarm niet werken; nader onderzoek is nodig om deze mogelijkheid te verduidelijken. De absorptie van D-lactaat uit het intestinale lumen, via proton-afhankelijke MCT-1, kan worden versterkt door de hoge concentratie van protonen geproduceerd door overmatige bacteriële fermentatie. Dit, samen met verminderde barrièrefunctie van pathogeen invasie en ontstekingsprocessen, kan leiden tot verhoogde absorptie van D-lactaat en het extreem hoge bloed d-lactaat aanwezig in sommige diarrheic kalveren. Uitdroging komt ook vaak voor bij diarrheic kalveren en kan nierverwijdering van waterstofionen uit het bloed aantasten, acidemie verergeren.

er is een mogelijkheid, hoewel het niet is beschreven, dat een soortgelijk scenario zou kunnen voorkomen in diarrheic monogastrics, met inbegrip van mensen. Villous atrofie en malabsorptie zeker optreden bij mensen die lijden aan virale diarree, maar of er voldoende fermentatie om te leiden tot overtollig d-lactaat te accumuleren is niet bekend. Metabole acidose werd geïdentificeerd in humane rotavirale diarree, en werd toegeschreven aan koolhydraatmalabsorptie; de identiteit van de zuren werd echter niet bepaald (89).

subklinische verhoging van D-lactaat

Diabetes.

bij ratten neemt de productiesnelheid van D-lactaat toe in weefsels met insuline-onafhankelijke glucoseopname bij hyperglycemie (38). In dat onderzoek hadden diabetische en uitgehongerde ratten significant hogere concentraties D-lactaat in plasma, lever en skeletspieren in vergelijking met gezonde ratten (38). Methylglyoxale concentratie was significant verhoogd in plasma, maar verlaagd in lever en spieren van uitgehongerde en diabetische ratten, vergeleken met gezonde ratten. Christopher et al. (48) gemeld dat verhoogd serum d-lactaat wordt geassocieerd met ketoacidose in plaats van hyperglycemie, wat suggereert dat ketonmetabolisme door levercytochromen een belangrijke bron van methylglyoxal bij diabetespatiënten kan zijn. Diabetespatiënten hebben ongeveer tweemaal de D-lactaatconcentraties in het bloed (28 µmol/L) van normale proefpersonen (13 µmol / L) (50). Enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van methylglyoxal zijn verhoogd bij diabetespatiënten, waaronder aldose-reductase, glyoxalase I en glyoxalase II (90). Complicaties van diabetes, waaronder retinopathie (91), nefropathie (92) en neuropathie (93) zijn toegeschreven aan geavanceerde glycatieproducten, waaronder methylglyoxal. Klinisch is het onwaarschijnlijk dat D-lactaat een belangrijke rol speelt bij diabetespatiënten, omdat plasmaconcentraties subklinisch blijken te zijn in termen van neurotoxiciteit of zuur-base onbalans.

infectie, ischemie en traumatische shock.

infectie, ischemie en trauma resulteren allemaal in significant verhoogde d-lactaatconcentraties in het bloed. De meeste van deze omstandigheden leveren Een D-lactaatconcentratie op die niet leidt tot acidose of neurologische symptomen; doorgaans wordt een concentratie < 1 mmol/l waargenomen.

verschillende pathogene bacteriën produceren D-lactaat, waaronder Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia en Staphylococcus aureus (94). Het gebruik van D-lactaat als marker voor infectie werd in 1986 voorgesteld (94). Inderdaad, veneuze bloed – d-lactaatconcentratie als voorspeller bij de diagnose van appendicitis heeft een lager vals negatief tarief dan C-reactieve eiwit of leukocyten telling (95). Plasma-d-lactaat is een gevoelige marker voor darmfalen en endotoxemie bij cirrose-patiënten, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde darmbarrière functie (96). Ratten met experimenteel geïnduceerde K. pneumonie peritonitis ontwikkelen een voorbijgaande, maar ernstige, d-melkzuuracidemie (25,6 mmol/l 6 uur na infectie) (94). Bij bacteriële meningitis bleek d-lactaat uit de cerebrospinale vloeistof echter een slechte indicator van infectie te zijn, hoewel lichte verhogingen optreden (97).

bij ernstig zieke patiënten met septische shock resulteert intestinale ischemie in gerelateerde verhogingen van serum-d-lactaatconcentraties en intramucosale CO2-partiële druk in de maag (PgCO2) (98). Er was geen duidelijk verband tussen PgCO2 en L-lactaat in deze populatie, hoewel in een eerder onderzoek bij varkens hemmorhagische shock en systemisch L-lactaat gerelateerd waren (99). Ernstige mucosale necrose trad vroeg na reanimatie op, wat het falen van de mucosale barrière impliceert als de waarschijnlijke oorzaak van absorptie van D-lactaat (100). De patiënten met mesenteric ischemie bij laparotomie hadden beduidend opgeheven d-lactaatconcentraties vergeleken met patiënten voor een scherpe buik zonder intestinale ischemie (b.v., pancreatitis, diverticulitis, adhesie, gangrenous galblaas) in werking gesteld; in deze patiënten, is d-lactaat een betrouwbaardere teller van ischemie dan een fysiek onderzoek (101).

Trauma kan ook resulteren in verhoogd serum-d-lactaat. Bij varkens leiden niet-viscerale schotwonden tot hoge plasma-endotoxine-en D-lactaatconcentraties en necrose op het ileum villus, zelfs in afwezigheid van hemorragische shock (102). Bij ratten resulteren darmischemie, ernstig brandwondenletsel (30% totaal lichaamsoppervlak) en acute necrotiserende pancreatitis allemaal in verhoogd d-lactaat (tot 0,65 mmol/L) (103).

het gebruik van D-lactaat als diagnostisch hulpmiddel in de klinische praktijk vereist de beschikbaarheid van een D-lactaattest. Over het algemeen is dit niet het geval, en wanneer beschikbaar, worden de technieken vaak gebaseerd op de enzymatische analyse van D-lactaatdehydrogenase, die talrijke bronnen van fout heeft en niet voldoende gevoelig is voor de micromolaire veranderingen die in besmetting of sepsis worden waargenomen (35).

concluderend kan worden gesteld dat D-lactaat, hoewel algemeen beschouwd als het “niet-fysiologische” isomeer van lactaat, een belangrijke rol speelt bij tal van aspecten van het metabolisme van herkauwers en het monogastrische metabolisme, klinisch belangrijk is bij een verscheidenheid aan malabsorptie-of gastro-intestinale overbelasting van nutriënten en bij sommige soorten sepsis van belang kan zijn. Verdere opheldering van het D-lactaatmetabolisme is vereist, met name om soortverschillen te identificeren. Probiotica kunnen houden belofte voor gebruik in preventie of behandeling van D-lactaatacidose in SBS, en overvoed of diarrheic herkauwers. Klinisch gebruik van D-lactaat als diagnostische hulp voor ischemie of infectie zal afhangen van de toegang tot betrouwbare d-lactaat assays, momenteel niet op grote schaal beschikbaar in klinieken en ziekenhuizen.

geciteerde literatuur

Abbreviations

• MCT

  monocarboxylate transporters

• PgCO2

  gastric intramucosal CO2 partial pressure

• SBS

  short-bowel syndrome