De ziekte van Parkinson

definitie

de ziekte van Parkinson (PD) is een veel voorkomende neurodegeneratieve aandoening. Typisch beginnend in het zesde of zevende decennium van het leven, wordt het gekenmerkt door het unilaterale begin van rusttremor in combinatie met verschillende graden van stijfheid en bradykinesie. PD werd oorspronkelijk beschreven door James Parkinson (1755-1824), een man met vele talenten en interesses. Parkinson publiceerde werken over chemie, paleontologie en andere uiteenlopende onderwerpen. In het begin van zijn carrière was hij een sociaal activist voor de rechten van de rechteloze en armen. Zijn inspanningen op dit gebied waren voldoende om te resulteren in zijn arrestatie en verschijning voor de Kroonraad in Londen op zijn minst een keer. In samenwerking met zijn zoon, die chirurg was, gaf hij ook de eerste beschrijving in het Engels van een gescheurde appendix. Zijn kleine maar beroemde publicatie, “Essay on the Shaking Palsy,” werd gepubliceerd in 1817, zeven jaar voor zijn dood. De klinische beschrijvingen van 6 gevallen waren opmerkelijk voor een deel omdat hij nooit daadwerkelijk onderzocht de mensen die hij beschreef. In plaats daarvan had hij deze mensen gewoon in de straten van Londen gezien.

Back to Top

prevalentie

PD behoort tot de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen op latere leeftijd, die ongeveer 1,5% tot 2,0% van de mensen van 60 jaar en ouder treffen.

Back to Top

Pathofysiologie

hoewel de etiologie van PD niet volledig is begrepen, is de aandoening waarschijnlijk het gevolg van een samenloop van factoren. De eerste is een leeftijdsgebonden uitputting en dood van de ongeveer 450.000 dopamine-producerende neuronen in de pars compacta van de substantia nigra.1 voor elk decennium van het leven wordt geschat om een 9% tot 13% verlies van deze neuronen te zijn. Patiënten die lang genoeg leven zijn voorbestemd om 70% tot 80% van deze neuronen te verliezen voordat de eerste tekenen en symptomen van de ziekte verschijnen. Deze leeftijdsgebonden uitputting kan ook de verklaring zijn voor de subtiele extrapiramidale bevindingen die vaak worden waargenomen bij de Tachtigjarige patiënt.

de ontdekking in de jaren tachtig van het neurotoxine MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine–1-methyl-4-fenylpyridinium), een voorloper van MPP+ en een bijproduct van illegale drugssynthese, heeft prominent bijgedragen aan de voorgestelde etiologieën voor PD.2 MPTP kan per ongeluk worden geproduceerd tijdens de productie van MPPP, een synthetisch opioïdmedicijn met effecten die vergelijkbaar zijn met die van morfine en meperidine. De Parkinson-inducerende effecten van MPTP werden voor het eerst ontdekt na accidentele inname als gevolg van besmet MPPP.

na de oorspronkelijke beschrijving van de effecten van MPTP op de dopamine-producerende cellen van de substantia nigra werd een aantal andere omgevingsneurotoxinen beschreven die kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van parkinsonsymptomen. Deze ontdekkingen hebben geleid tot de suggestie dat PD zich als gevolg van de gecombineerde gevolgen van het verouderen en milieublootstellingen zou kunnen voordoen die het proces van nigral celdood versnellen. De ongewone clustering van personen die in een Canadese opnamestudio hadden gewerkt die later PD ontwikkelden (met inbegrip van de acteur Michael J. Fox) wordt verondersteld om de mogelijke relatie van milieu aan ziekteontwikkeling te benadrukken.

het derde onderdeel van de puzzel is de mogelijkheid dat sommige mensen een vooraf bepaalde genetische gevoeligheid hebben voor milieuschennis.3 hoewel PD is waargenomen in de hele wereld en in vrijwel alle etnische groepen, is er een lage incidentie onder Aziaten en Afrikanen in tegenstelling tot Kaukasiërs. Deze observatie suggereert dat genetische factoren een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van ziekten. Ander bewijs betreft tweelingstudies, die aanvankelijk geen hoge concordantie tussen monozygotische tweelingen lieten zien, maar nu opnieuw worden bekeken in het licht van nieuw bewijs.4

bovendien blijkt de familiegeschiedenis na de leeftijd een sterke voorspeller te zijn voor de ontwikkeling van de ziekte. Een aantal families in Griekenland en Italië met een hoge penetrantie van PD werd getoond om een verandering op chromosoom 4 voor het alpha — synuclein gen te hebben.Een andere genafwijking op de lange arm van chromosoom 6 is geïdentificeerd bij patiënten met een eigenaardige autosomaal recessieve vorm van PD met jonge aanvang. Het eiwitproduct van dit gen is Parkin genoemd en schijnt de degradatie van bepaalde neuronale proteã nen te bevorderen. Het is nauw verwant met de ubiquitinfamilie van proteã NEN betrokken bij verscheidene neurodegenerative ziektestaten.6 onderzoek gaat verder in een poging om extra licht te werpen op de genetica en om genen te identificeren die bijdragen aan gevoeligheid en voor PD.

Back to Top

tekenen, symptomen en diagnose

de diagnose van PD is klinisch. Een nuttig uitgangspunt is om te beginnen met het identificeren van parkinsonisme als definitief, waarschijnlijk, of mogelijk. Met behulp van verschillende klinische extrapiramidale kenmerken (rusttremor, stijfheid, bradykinesie, posturale instabiliteit en bevriezing) kan de arts met vertrouwen zeggen dat een patiënt duidelijk parkinsonisme heeft als er 2 van de 5 kenmerken aanwezig zijn, waarbij 1 van de 2 tremor of bradykinesie is.

zodra de diagnose parkinsonisme is gesteld, is het noodzakelijk dat de arts farmacologische oorzaken uitsluit. Sinds de erkenning dat reserpine extrapiramidale bijwerkingen kan veroorzaken, blijft de lijst met geneesmiddelen die parkinsonisme kunnen veroorzaken elk jaar groeien (Tabel 1). Bovendien moet onverklaarde extrapiramidale ziekte bij een jongere altijd leiden tot uitsluiting van de ziekte van Wilson, een metabole stoornis van het kopermetabolisme die kan leiden tot degeneratieve veranderingen in de hersenen.

De asymmetrische en eenzijdige begin van een pil-rolling rust tremor is waarschijnlijk de beste klinische aanwijzing voor te stellen PD, hoewel sommige van de parkinsonisms kan zich manifesteren in een soortgelijke wijze. Een robuuste respons op levodopa wordt ook beschouwd als een sterke indicator van echte PD. Atypische kenmerken die op parkinsonisme kunnen wijzen zijn vermeld in Tabel 2. De moeilijkheid om nauwkeurig onderscheid te maken tussen neurodegeneratieve ziekten die parkinsonische extrapiramidale kenmerken hebben (meervoudige systeematrofie, progressieve supranucleaire verlamming , enz.) wordt weerspiegeld in statistieken die een hoog percentage van verkeerde diagnosestelling onder de beweging stoornis experts tonen wanneer patiënten gedurende de loop van hun ziekte worden gevolgd tot autopsie.7,8 twee casusreeksen, één uitgevoerd in Europa en één in Noord-Amerika, wijzen op een misdiagnose van ongeveer 24%.

er is een groeiende hoeveelheid literatuur over het nut van magnetic resonance imaging (MRI) van het hoofd voor het onderscheiden van parkinsonisme van echte PD. Misschien zijn de meest betrouwbare en consistente bevindingen in vasculair parkinsonisme, waarbij de ontdekking van meerdere eerdere beroertes een duidelijke diagnose biedt.In 2011 keurde de United States Food and Drug Administration (FDA) het gebruik goed van een nieuwe imaging compound voor single-photon emission computed tomography (SPECT) imaging die visualisatie van dopamine transporter neuronen in de hersenen van een patiënt mogelijk maakt.9 Dit verstrekt een weergavetechnologie die de arts in staat stelt om tussen patiënten met essentiële tremor en die met PD te onderscheiden die op het patroon van transporterverlies worden gebaseerd. Auteurs van een recente casusreeks rapporteerden dat het gebruik van deze technologie bij patiënten met klinisch onzekere parkinsonsyndromen in 45% van de gevallen resulteerde in een verandering in de klinische diagnose.10

terug naar boven

behandeling en resultaten

ten minste 2 doorslaggevende principes dienen de therapie bij PD-patiënten te begeleiden: voorlichting en individualisering. Met betrekking tot onderwijs zijn er overvloedige gratis middelen waarnaar de behandelend arts een patiënt kan verwijzen. Onder hen zijn de Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, de National Parkinson ’s Disease Foundation, en de American Parkinson’ s Disease Association die pamfletten, boekjes en online informatie aan patiënten en gezinnen. Het patiëntonderwijs, als aanvulling op medische therapie, is door Montgomery bestudeerd en is getoond om tussentijdse resultaten te verbeteren.11

het tweede leidend principe dient individualisering van de behandeling te zijn op basis van het specifieke patiënt-en ziektestadium. Het is nuttig om ten minste 2 staging tijdperken te conceptualiseren: vroege en gevorderde ziekte. De veelgebruikte Hoehn-en Yahr-schaal biedt enkele oriëntatiepunten om de arts te helpen de ziekte van een patiënt in een stadium te brengen (Tabel 3). In dit schema, wordt zuiver unilaterale ziekte aangeduid als fase I. Fase II vertegenwoordigt bilaterale ziekte, hoe triviaal ook. Stadia III en IV wijzen op toenemende mate van posturale instabiliteit en dalende. Stadium V ziekte over het algemeen weerspiegelt een patiënt die niet langer zelfstandig ambulant en is in wezen rolstoel beperkt.

een algoritme is onlangs voorgesteld voor de symptomatische behandeling van PD. Het beveelt de volgende stappen aan: 1) overweeg neuroprotectieve therapieën onmiddellijk na de diagnose; 2) dien dopamine-agonisten toe om de symptomen onder controle te houden; 3) Voeg levodopa toe als agonisten alleen niet effectief zijn; 4) Gebruik een catechol-o-methyltransferase (Comt) – remmer in combinatie met levodopa voor een langdurige behandeling; en 5) overweeg een operatie na het uitputten van alle medische opties.12

in termen van medische behandeling en inzicht in fundamentele ziektemechanismen heeft PD het beter gedaan dan veel van de andere bekende neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer. Als men eerdere baanbrekende beoordelingen van medische therapie vergelijkt,zoals die van Yahr13 en Calne, 14 met een meer actueel overzicht van Lang, 15 kan men de vooruitgang op dit gebied waarderen.

met betrekking tot neuroprotectieve therapie werd de hoop dat de selectieve MAO-B-remmer selegiline neuroprotectie bood, teniet gedaan door de resultaten van de DATATOP-studie.16 hoewel het medicijn enige symptomatische verlichting biedt, is er geen duidelijk bewijs uit deze studie dat het enige neuroprotectie biedt. Ook werden de antioxiderende eigenschappen van vitamine E gehoopt neuroprotectief te zijn, maar bleken niet effectief te zijn tegen PD. Toekomstige vooruitgang in neuroprotectie bij de ziekte van Parkinson zal alleen komen met een vollediger begrip van de etiologie van de ziekte. Medicijnen die de vorming van vrije radicalen moduleren door oxidatieve phosphorylation en het stabiliseren van calcium homeostase zullen waarschijnlijk belangrijke rollen op dit gebied Spelen. De selectieve MAO-B-remmer rasagiline is nu beschikbaar voor patiënten. Dit medicijn als monotherapie in een dosis van 1 mg per dag is effectief gebleken bij vroege PD.Symptomatische behandeling is afhankelijk van het stadium van de ziekte bij de diagnose. Bij een milde ziekte is een van de strategieën om de patiënt te behandelen met de triade van amantadine, de selectieve MAO-remmer rasagiline, en, in sommige gevallen, met een anticholinerge stof waarvan is vastgesteld dat deze effectief is voor tremor, om een bescheiden verlichting te bieden (Tabel 4).

Met het bevorderen van de ziekte, de belangrijkste klassen van medicatie, zijn dopamine-agonisten of levodopa zelf. Sinds de introductie in de late jaren 1960 is levodopa, de onmiddellijke voorloper van dopamine, de standaard voor een effectieve behandeling van de symptomen van Parkinson. Levodopa wordt gecombineerd met de perifere decarboxylaseremmer carbidopa. Deze combinatie vermindert de decarboxylatie van levodopa tot dopamine buiten de bloed-hersenbarrière, waardoor een efficiëntere dosering van levodopa mogelijk is. Vóór de ontdekking van deze geneesmiddelencombinatie waren hoge doses levodopa nodig omdat 98% van een bepaalde levodopa-dosis in de periferie werd omgezet in dopamine en omdat dopamine de bloed-hersenbarrière niet passeert, was het effectief.

er heerst enige controverse over de tijd die nodig is om de behandeling met levodopa te starten. Vroeg gebruik (dat wil zeggen bij de patiënt met minimale symptomen en tekenen) leidt tot voorspelbare behandelingscomplicaties na enkele jaren therapie. Deze omvatten slijtage, on-off Motor schommelingen, en de ontwikkeling van dyskinesieën. De halfwaardetijd van levodopa is slechts ongeveer 60 minuten, wat resulteert in meerdere pieken en dalen van het geneesmiddelniveau tijdens een typische dag van de therapie. Men gelooft nu dat deze gepulste stimulatie van de dopaminereceptoren niet-fysiologisch is in vergelijking met de meer constante en tonische fysiologisch normale toestand. Na jaren van behandeling, verminderde werkzaamheid, dyskinesie, of on-off periodes (radicale schommelingen tussen functioneren en niet-functionerende Staten) beginnen te verschijnen. Om deze reden is het de huidige praktijk om behandeling te starten met een van de dopamine-agonisten, die langere halfwaardetijden hebben dan levodopa, wanneer de kwaliteit van leven van de patiënt een agressievere behandeling vereist.

alle agonisten bevatten een dopamine-achtige ringgroep, waarvan wordt aangenomen dat het het gedeelte van het molecuul is dat de dopaminereceptor daadwerkelijk stimuleert. Historisch gezien werden dopamine-agonisten voor het eerst alleen gebruikt voor symptomatische behandeling toen de traditionele therapie begon te mislukken. Het gebruik van deze klasse van drug eerder in de behandelingscyclus vertegenwoordigt huidige theorie, die suggereert dat veel van de late behandelingscomplicaties geassocieerd met PD behandeling een gevolg zijn van de korte halfwaardetijd van levodopa. De agonisten die momenteel beschikbaar zijn in de Verenigde Staten, zijn ropinirol en pramipexol. Meest recent, in de zomer van 2012, keurde de FDA versie van de dermale flardformulering van Agonist Rotigotine goed, die voor een eens-per-dag toepassing van de drug als flard toestaan.Er wordt aangenomen dat de lange werkingsduur van deze geneesmiddelen, in vergelijking met levodopa, de belangrijkste reden is voor de minder frequente ontwikkeling van dyskinesieën en fluctuaties in respons. Tabel 5 geeft een overzicht van de dopamine-agonisten en de levodopapreparaten en het doseringsschema voor deze geneesmiddelen.

medio 2007, de nieuwste dopamine-agonisten op de markt verschenen in patch vorm. De rotigotinepleister zorgt voor een constant geneesmiddelniveau van 24 uur met een zeer stabiele stimulatie van de dopaminereceptoren. Het medicijn werd uit de Amerikaanse markt gehaald in 2008 vanwege formuleringsproblemen en keerde in 2012 terug op de markt.

de laatste jaren is veel onderzoek gericht op het remmen van het Comt-enzymsysteem dat levodopa afbreekt in de periferie. Momenteel zijn er 2 Comt-remmers beschikbaar, waarvan entacapone het meest wordt gebruikt. Wanneer entacapon samen met elke dosis levodopa-carbidopa wordt toegediend als een tablet van 200 mg, verhoogt het de eliminatiehalfwaardetijd van levodopa en verlengt het de werking ervan. Zo wordt de strategie van langdurige en continue stimulatie van de dopaminereceptor gemaximaliseerd door levodopa te combineren met carbidopa en entacapon. In een groot onderzoek bij 255 patiënten met fluctuaties resulteerde de toevoeging van entacapon in een toename van de on-time met ongeveer 1 uur en maakte een verlaging van de levodopa-dosis mogelijk.Het gebruik van het preparaat met gereguleerde afgifte in het begin van de behandeling met levodopa kan een extra verlenging geven. Momenteel is de aanbeveling voor het gebruik van entacapon beperkt tot patiënten bij wie de werkzaamheid van de behandeling afneemt bij het gebruik van gecombineerd levodopa en carbidopa.

een transmucosale vorm van selegiline, de zydis-formulering genoemd, wordt rechtstreeks via het buccale mucosa in de systemische circulatie opgenomen, waarbij de darm en dus het first-pass-levermetabolisme worden omzeild. Vergeleken met reguliere selegiline resulteert dit in hogere bloedspiegels van de medicatie, maar met een duidelijke afname van de amfetamine-achtige metabolieten van selegiline. Water is niet nodig om te helpen bij het slikken, omdat de medicatie volledig oplost in het speeksel.

de combinatie van carbidopa-levodopa en entacapon is verkrijgbaar als één tablet. Elk van de 4 doseringen bevat 200 mg entacapon met 50, 100, 150 of 200 mg carbidopa-levodopa. De fysieke grootte van de 50 – en 100-mg-tabletten is kleiner dan die van de carbidopa-levodopa-tablet om de behandeling te vergemakkelijken bij patiënten die moeite hebben met slikken. Levodopa is ook verkrijgbaar in een snel uiteenvallende formulering in dezelfde sterkte als gewone carbidopa-levodopa-tabletten voor mensen met slikproblemen.

bij het gebruik van entacapon kunnen dyskinesieën prominenter worden en een overeenkomstige verlaging van de dosering levodopa is geïndiceerd. Ongeveer 5% tot 10% van de patiënten die dit medicijn gebruiken ervaren een goedaardige urineverkleuring (oranje tint) die geen wijziging van de therapie vereist.

het voordeel van het toevoegen van foliumzuur aan het geneesmiddelregime van patiënten die levodopa gebruiken is besproken.Toediening van levodopa leidt tot hyperhomocysteïnemie met als gevolg mogelijk vasculaire endotheliale schade. De toevoeging van foliumzuur vermindert de concentratie van homocysteïne.

ten slotte kan de waarde van dagelijkse lichaamsbeweging voor de Parkinson-patiënt niet genoeg benadrukt worden. Alberts heeft het opmerkelijke vermogen van geforceerde aërobe fietsoefening aangetoond om de algehele functie bij patiënten met PD te verbeteren.Een verbetering van 35% in de Unified Parkinson ‘ s Disease Rating Scale (UPDRS) motorscore werd bereikt met behulp van deze techniek zonder een verandering in het patiëntenmedicijnregime.

Back to Top

conclusie

het begrip van de etiologie en Neurobiologie van PD blijft evolueren. Matching kennis opgedaan in deze gebieden met soortgelijke vooruitgang in neurotherapeutics zou op een dag bieden behandelingen om de lasten van deze ziekte volledig te verlichten.*

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E – Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

Parkinson ‘ s Disease: An Overview

National Parkinson Foundation

1501 N. W. 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel. (800) 473-4636 of (800) 327-4545
Fax: (305) 243-6073
E – mail: contact parkinson.org
www.parkinson.org

* alle websites worden geopend in een nieuw tabblad/venster.

Back to Top

samenvatting

• concepten met betrekking tot de oorzaak(n) van de ziekte van Parkinson blijven zich ontwikkelen.
• effectieve therapieën variërend van onderwijs, lichaamsbeweging en fysiotherapie, evenals een groot aantal geneesmiddelen bestaan om de symptomen van de ziekte van Parkinson te behandelen.
• in het midden tot laat van de ziekte redt chirurgische interventie met diepe hersenstimulatie veel patiënten van complicaties die zich ontwikkelen bij de gevorderde ziekte van Parkinson.

Back to Top

Suggested Reading

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism─a prospective study. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

terug naar boven

terug naar boven