door Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
introductie
Colchicine is een veel voorgeschreven en effectieve medicatie voor de behandeling van jichtartritis. Planten zoals herfstkrokus of weidesaffraan (Colchicum autumnale) en glory lelie (gloriosa superba) bevatten colchicine alkaloïden. Colchicine is een mitotische remmer die de celdeling beëindigt en waarvan wordt gedacht dat het een ontstekingsremmend effect heeft als remmer van leukocytenmigratie en de secretie van inflammatoire glycoproteïnen. Patiënten met colchicine toxiciteit vertonen aanvankelijk gastro-intestinale symptomen van misselijkheid, braken, diarree en buikpijn. Vertraagde symptomen van colchicine toxiciteit zijn toevallen, cardiale dysritmieën, hypotensie, shock, coagulopathie, pancytopenie en respiratoir, nier-en leverfalen. Overlijden treedt het vaakst op na twee perioden na inname: binnen 48 uur als gevolg van multi-orgaanfalen en daaropvolgende cardiovasculaire collaps, of drie tot zeven dagen na inname als gevolg van sepsis.
Case presentation
een 78-jarige vrouw gepresenteerd aan de Spoedeisende Hulp (ED) met een voorgeschiedenis van misselijkheid, braken, buikpijn en diarree gedurende drie dagen. Een week voor aankomst in de ED werd de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen wegens een onbekende ziekte. Ze was niet zeker van de namen van haar medicijnen, maar geeft toe dat ze een aantal “pijnstillers.”Haar verleden medische geschiedenis is belangrijk voor artritis en ze heeft geen bekende drug allergieën.
tijdens de ED werd de patiënt tachycardisch, hypotensief met een systolische bloeddruk van 50-60 mmHg, en ervoer ademhalingsstilstand. Ze werd met succes gereanimeerd en overgebracht naar de intensive care unit, geïntubeerd en geventileerd. Als gevolg van haar hypotensie, werd ze gestart met dopamine, epinefrine en vasopressine infusies met de volgende vitale functies: bloeddruk van 116/88 mmHg, Hartslag van 106 slagen per minuut, en temperatuur van 94,4 graden. Bij lichamelijk onderzoek reageerde ze niet op pijnlijke stimuli, de huid was koel en droog en de pupillen waren in het midden van de positie en reageerden niet. Darmgeluiden waren normaal en longen waren helder.
de laboratoriumresultaten omvatten natrium 131 meq/ L, kalium 5,0 meq / L, chloride 91 meq/L, kooldioxide 17 meq/l, bloedureumstikstof 63 mg/dL, serumcreatinine 4,4 mg/dL, glucose 91 mg/dL, aantal witte bloedcellen 1700 cellen/mcL, hemoglobine 13,1 gm/dL, bloedplaatjes gemeld als geklonterd, CPK 834 IE/L, CK-MB 13,6 IE / L, troponine < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, bloedplaatjes 93.000 / cmm, PT 19 seconden, PTT 39,5 seconden, INR 1,9 en CPK 2983.
verdere voorgeschiedenis toonde aan dat de patiënt een week geleden uit het ziekenhuis was ontslagen na een episode van acute jichtartritis waarvoor zij tweemaal daags colchicine 0,6 mg kreeg voorgeschreven. De totale hoeveelheid colchicine die de week voor aankomst in de ED werd ingenomen, was niet beschikbaar. Na meerdere hartstilstanden trok de familie de beademing terug.
vragen
- welke tekenen, symptomen en voorgeschiedenis zouden in dit geval een Clinician ‘ s index van verdenking op colchicine toxiciteit moeten doen rijzen?Waren de tekenen en symptomen die deze patiënt ondervond consistent met de verschillende fasen van colchicine toxiciteit?
- Is er een antidotum beschikbaar voor colchicine vergiftiging?
Epidemiologie
het primaire gebruik van colchicine is bij de preventie en behandeling van pijnlijke exacerbaties van jichtartritis. Meer dan twee miljoen Amerikanen lijden aan jicht en risicofactoren omvatten familiegeschiedenis, obesitas, en regelmatige consumptie van alcohol-bevattende dranken. Jicht is het gevolg van verhoogde spiegels van uraat en urinezuur meestal als gevolg van verminderde renale eliminatie. Hoewel de patiënten hoge uraatniveaus voor vele jaren kunnen hebben,is het begin van episodes van scherpe jichtartritis typisch na de leeftijd van dertig. Drug-geïnduceerde jicht kan het gevolg zijn van diuretica, cyclosporine, niacine, of levodopa, omdat al deze middelen bekend zijn om uraat eliminatie te verminderen. Overtollig uraat resulteert in afzetting van urinezuur kristallen in gewrichten en synoviale vloeistof. Dit stimuleert mobilisatie van polymorfonucleaire (PMN) leukocyten en andere ontstekingsmediatoren aan de aangetaste gewrichten, meestal de grote teen of elleboog, resulterend in ernstige pijn, zwelling en een episode van jicht.
voor de behandeling van jicht is de aanbevolen dosis colchicine 0,5 tot 1,2 mg oraal bij het optreden van de symptomen, gevolgd door 0,5-0,6 mg om de twee uur, totdat de pijn is verlicht of misselijkheid, braken of diarree optreedt. De symptomen verdwijnen over het algemeen binnen twaalf uur en verdwijnen binnen 48-72 uur. Colchicine is ook verkrijgbaar in een intraveneuze formulering die wordt gegeven als 2 mg bij het begin van de symptomen, vervolgens 0,5 mg om de zes uur tot symptoomverbetering tot een maximale dosis van 4 mg in een periode van 24 uur. In het jaar 2000 resulteerde het verkeerd labelen van IV colchicine als 0,5 mg/mL in plaats van 5 mg/mL in twee gevallen van significante en verlengde multi-orgaantoxiciteit. Voor patiënten die frequente episodes van jichtartritis ervaren, is de aanbevolen profylaxe dosering tot 2 mg oraal per dag in verdeelde dosering twee tot drie keer per dag.
Colchicine-alkaloïden worden gevonden in de planten Colchicum autumnale (herfstkrokus, ook bekend als weidesaffraan) en Gloriosa superba (glory lelie). Minder toxiciteit wordt gemeld van colchicine-bevattende planten dan van de medicatie. Herfst krokus en Weide saffraan zijn afkomstig uit Engeland, Europa en Afrika, maar worden geteeld in de Verenigde Staten en Canada. De zaden kunnen tot 0 bevatten.8% colchicine, de korm (stengel) tot 0,6%, en bloemen 0,1%. Colchicine toxiciteit kan ook het gevolg zijn van de inname van gedroogd plantaardig materiaal. De glory lelie kan worden gekweekt in de Verenigde Staten, maar is inheems in Afrika en tropisch Azië. De knollen bevatten ongeveer 6 mg colchicine per 10 gram knol.
Pathofysiologie
de werkzaamheid van Colchicine bij de behandeling van jicht is te wijten aan het vermogen van Colchicine om de respons van granulocyten en andere ontstekingscellen te verminderen. Colchicine vermindert de uraatproductie niet, verhoogt de renale uraatexcretie niet of bezit geen pijnstillende eigenschappen. Colchicine remt de celdeling vroeg in de metafase door de mitotische spindels en Sol-geltransformatie in delende en niet-delende cellen te verstoren. Dit remt de motiliteit, het metabolisme, en de chemotactische capaciteit van leukocyten en resulteert uiteindelijk in celdood. Colchicine heeft ook aangetoond dat het de niveaus van ontstekingsmediatoren, zoals histamine, vermindert om de pijnlijke ontstekingsreactie op urinezuur kristaldepositie verder te verminderen. De anti-mitotische effecten van colchicine zijn niet specifiek voor granulocyten en beïnvloeden alle cellijnen wat resulteert in multi-orgaan toxiciteit. Het sterftecijfer voor colchicine toxiciteit wordt geschat op tien procent bij inname van meer dan 0,5 mg/kg en kan tot 100% zijn bij inname van meer dan 0,8 mg/kg.
klinische presentatie
er zijn vroege en late fasen van colchicine toxiciteit. Als mitotic inhibitor, worden de toxische gevolgen van colchicine voor het eerst gezien in de snel prolifererende cellen van het gastro-intestinale epitheel. Binnen twee tot twaalf uur na inname of toediening van IV colchicine, misselijkheid, buikpijn, braken en diarree resulterend in significante vochtverlies kan worden gezien. Elektrolytverstoringen en hypotensie kunnen optreden.Multi-orgaanfalen volgt op de eerste fase van colchicine-vergiftiging en treedt over het algemeen binnen acht tot 72 uur na inname op. Shock, delirium, convulsies, myocardinfarct, cardiale dysritmieën, longoedeem, rhabdomyholyse, coagulopathie, acidose, opgaande verlamming, lever-en nierfalen zijn allemaal gemeld. Pancytopenie ontwikkelt zich met nadirs van het aantal witte bloedcellen en daaropvolgende sepsis van drie tot zeven dagen na de eerste symptomen. Patiënten herstellen doorgaans pas zeven tot tien dagen na inname van significante toxiciteit.Sensorische en motorische neuromyopathieën, parethesieën en andere neurologische toxiciteiten zijn allemaal gemeld na herstel van de tweede fase van colchicine vergiftiging. In sommige gevallen hielden deze symptomen langer dan één jaar aan.
diagnose
een diagnose van colchicine-vergiftiging dient te worden vermoed bij patiënten ouder dan dertig jaar met een voorgeschiedenis van artritis of jicht met vroege gastro-intestinale symptomen van misselijkheid, braken en diarree of multisysteemfalen, wat wijst op een late presentatie. Veel artsen schrijven voor dat colchicine moet worden ingenomen totdat jicht is verdwenen of de symptomen van misselijkheid, braken en diarree zich ontwikkelen. Deze aanbeveling kan resulteren in onbedoelde overdosering en in combinatie met het gebrek aan pijnstillende eigenschappen van colchicine en de potentiële vertraging van 12 uur in de verlichting van jichtsymptomen, zoeken veel patiënten mogelijk geen behandeling totdat zich significante orgaantoxiciteit ontwikkelt.
laboratoriumwaarden die nuttig zijn voor de diagnose en behandeling van colchicine-vergiftiging zijn onder andere elektrolyten, bloedureumstikstof, serumcreatinine, glucose en complete bloedtelling (CBC) met differentiële waarden. Indien zich significante toxiciteit met meerdere systemen ontwikkelt, dienen arteriële bloedgassen, elektrocardiogram, stollingspaneel, leverfunctietesten, creatinefosfokinase (CPK), troponine en urineonderzoek te worden gecontroleerd. Asymptomatische patiënten moeten gedurende ten minste acht uur worden geobserveerd voor het ontwikkelen van braken, diarree en andere initiële gastro-intestinale symptomen. Elke symptomatische patiënt met een vermoede colchicine vergiftiging dient onder continue cardiovasculaire controle geplaatst te worden totdat de symptomen verdwenen zijn vanwege de mogelijkheid van significante multi-orgaan toxiciteit, waaronder cardiale dysritmieën. Patiënten die herstellen van de initiële colchicine toxiciteit moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en kunnen drie tot zeven dagen na inname een CBC nodig hebben vanwege de mogelijkheid van vertraagde pancytopenie.
behandeling
hoewel houtskool potentieel nuttig is bij het voorkomen van colchicine-absorptie en significante enterohepatische kringloop, is het van beperkt nut vanwege de eerste symptomen van misselijkheid, braken en hemorragische gastritis. Colchicine heeft een snelle en uitstekende absorptie en tenzij houtskool wordt gegeven vóór het begin van gastro-intestinale toxiciteit, Kan het gebruik ervan de symptomen verergeren en van beperkt voordeel zijn. Vanwege het uitgebreide distributievolume van colchicine en de uitstekende weefselbinding, verwijderen hemodialyse en hemoperfusie het medicijn niet effectief en worden het niet aanbevolen, tenzij het wordt gebruikt als een ondersteunende maatregel voor patiënten bij nierfalen.Agressieve ondersteunende zorg is van cruciaal belang bij de behandeling van met colchicine vergiftigde patiënten. Vroege vochtreanimatie en correctie van elektrolytenafwijkingen zijn essentieel. Cardiale dysritmieën, myocardinfarct, convulsies, infecties, coagulopathie, rabdomyolyse, nierfalen en hypotensie dienen symptomatisch te worden behandeld als deze optreden. Ventilator ondersteuning en bloed product transfusies zijn vaak nodig in de patiënt ernstig vergiftigd door colchicine. Patiënten die beenmergsuppressie ontwikkelen moeten neutropene voorzorgsmaatregelen nemen. Koloniestimulerende factoren zoals G-CSF zijn gebruikt voor de behandeling van colchicine-geïnduceerde leukopenie. In Europa werd een experimentele Colchicine Fab-antilichaamoplossing gebruikt voor de behandeling van patiënten met ernstige colchicine-vergiftiging, maar dit product is momenteel niet in de handel verkrijgbaar in Europa of de Verenigde Staten.
bespreking van casusvragen
- welke eerste tekenen, symptomen en voorgeschiedenis zouden een clinician ‘ s index van verdenking op colchicine toxiciteit in dit geval moeten doen rijzen?
persisterende misselijkheid, buikpijn, braken en diarree bij een patiënt met een voorgeschiedenis van artritis moeten de arts onmiddellijk de opdracht geven colchicine vergiftiging te overwegen bij de differentiële diagnose.Waren de tekenen en symptomen die deze patiënt ondervond consistent met de verschillende fasen van colchicine toxiciteit?
initiële gastro-intestinale symptomen gevolgd door hypotensie, cardiovasculaire collaps en neutropenie komen overeen met colchicine vergiftiging. - Is er een antidotum beschikbaar voor colchicine vergiftiging?
er is geen in de handel verkrijgbaar antidotum beschikbaar. Agressieve ondersteunende zorg is de behandeling van colchicine vergiftiging.
