Onderzoek
Onderzoeken bij patiënten met een klinisch beeld suggestief voor een distale myopathie moeten worden gericht in de eerste plaats in de richting van de bevestiging van de aanwezigheid van een onderliggende myopathic proces en zonder een primaire neurogene aandoening, zoals een motorische neuropathie of neuronopathy of andere, meer specifieke vormen van myopathie (tabel 2), en vervolgens voor het definiëren van de bijzondere vorm van het distale myopathie.
bekijk deze tabel:
- weergave inline
- popup weergeven
Tabel 2
differentiële diagnose van distale myopathieën
CREATINE KINASE
de serum creatine kinase concentratie kan nuttig zijn als deze verhoogd is, maar kan normaal zijn of slechts licht verhoogd bij sommige vormen van distale myopathie (tabel 1). De hoogste concentraties worden gevonden in de Miyoshi-vorm waarin tot 100-voudige verhogingen kunnen optreden.5 creatine kinase concentraties tot vijf keer de normale bovengrens zijn gemeld in de Nonaka en Markesbery-Griggs variëteiten.Elektromyografie
Elektromyografische studies zullen bevestiging van een primaire myopathische aandoening en uitsluiting van een myotonische aandoening en van neurogene aandoeningen zoals motorische neuropathieën en neuronopathieën mogelijk maken. Naaldonderzoek toont de karakteristieke vroege werving, lage amplitude, korte duur motor eenheid potentialen, vooral in de zwaarst getroffen spieren, maar ook in spieren die klinisch normaal kunnen zijn, wat wijst op de diffuse aard van het myopathische proces. Spontane activiteit zoals fibrillatiepotentialen en positieve golven kan worden gevonden in een van de vormen van distale myopathie en kan prominent zijn vooral in de meer ernstig getroffen spieren.Deze bevindingen kunnen gerelateerd zijn aan functionele denervatie van spiervezels die segmentale necrose of degeneratie ondergaan (myogene denervatie). Het vinden van verhoogde jitter en blokkering en verhoogde vezeldichtheid in sommige gevallen van Laing myopathie (FL Mastaglia, ongepubliceerde waarnemingen) is ook compatibel met een proces van denervatie en reïnervatie van spiervezels als gevolg van terminale kiemen van motoraxons30 met resulterende remodellering van de architectuur van de motoreenheid, zoals bij andere vormen van spierdystrofie.De mogelijkheid dat er in sommige vormen van distale myopathie sprake is van primaire betrokkenheid van motorische zenuwuiteinden kan echter niet worden uitgesloten, met name in de Welandervorm waarin veranderingen in de sensorische en autonome zenuwfunctie en een vermindering van het aantal myelinated vezels in de surale zenuw zijn gevonden.14
spierbiopsie
een biopsie is geïndiceerd in sporadische of familiale gevallen waarin de diagnose niet is vastgesteld en zal uitsluiting mogelijk maken van andere myopathieën met kenmerkende histologische veranderingen zoals mitochondriale myopathie, glycogeen, lipiden of desmin opslag myopathieën, congenitale myopathieën zoals nemaline, of kern myopathieën en inclusie myositis van het lichaam, evenals chronische neurogene aandoeningen (tabel 2).
de distale myopathieën vallen grofweg in twee groepen in termen van histologische veranderingen: in de eerste plaats zijn de belangrijkste veranderingen spiervezelnecrose en-regeneratie met dystrofische veranderingen van variabele graad, zoals bij de Miyoshi-en Markesbery-Griggs-varieties35, en in de tweede plaats de veranderingen die worden gekenmerkt door de aanwezigheid in spiervezels van omrande vacuolen en tubulo-filamenteuze insluitsels van het type dat wordt aangetroffen in myositis van het inclusielichaam en de erfelijke inclusielichaamsmyopathieën. Deze laatste bevindingen werden voor het eerst erkend als het histologische kenmerk van de autosomaal recessieve Japanse vorm van distale myopathie (Nonaka)432, maar zijn sindsdien ook gevonden in de Scandinavische vormen1014, maar tot op heden niet in de Laing myopathie.7 omrande vacuolen en 16-18 nm filamenteuze insluitsels zijn ook gemeld in gevallen van recessieve oculofaryngodistische myopathie, maar de 8,5 nm intranucleaire insluitsels die kenmerkend zijn voor oculofaryngeale spierdystrofie waren in deze gevallen niet aanwezig.De kans op omrande vacuolen is groter in klinisch aangetaste distale ledemaatspieren, zoals de anterieure tibiale spieren, en kan afwezig zijn in proximale spieren, zoals de vastus lateralis. De meest geschikte spier om biopsie is daarom een van de kuit of onderarm extensor spieren, op voorwaarde dat het niet te ernstig atrofie, in welk geval de biopsie kan weinig of geen restweefsel vertonen en kan niet overtuigend zijn. Magnetic resonance imaging of CT is in onze ervaring nuttig geweest bij het beoordelen van de mate van betrokkenheid van de kuit-en onderarmspieren en kan nuttig zijn bij het selecteren van een spier voor biopsie. Als de distale spieren te sterk zijn aangetast, verdient het de voorkeur een biopsie te doen van een proximale spier zoals de vastus lateralis, rectus femoris of biceps brachii
moleculair genetisch onderzoek
Linkage studies
sinds 1995 zijn de genen voor elk van de zes belangrijkste erkende vormen van de distale myopathieën gelokaliseerd in het menselijk genoom (tabel 1). Deze zijn kindertijd begin distale myopathie (MPD1) te 14q,7 Miyoshi myopathie te 2p12–14,8 Nonaka myopathie (distale myopathie met gerande vacuolen) te 9p1-q1,9 tibiale spierdystrofie (Udd myopathie) te 2q31,34 en Welander distale myopathie te 2p13.35 daarnaast is de Markesbery-Griggs distale myopathie is toegewezen aan dezelfde locus als de Udd tibiale gespierde dystrophy3637 en dus de twee aandoeningen zijn waarschijnlijk allelische met de voor de hand liggende kandidaat-gen in de aaneenschakeling van de regio is het gen voor de reus van eiwit in de spieren titin.Nonaka myopathie is gelinkt 9 aan een vergelijkbaar gebied van chromosoom 9 als erfelijke inclusie lichaam myopathie met quadriceps sparing (hIBM)38 en deze twee aandoeningen zijn daarom waarschijnlijk ook allelisch. De loci voor Welander en Miyoshi myopathie zijn zeer dichtbij en deze twee voorwaarden kunnen ook allelisch zijn ondanks hun zeer verschillende klinische en pathologische fenotypen. Genetische heterogeniteit is vastgesteld voor het Miyoshi myopathie fenotype.39Linssen et al39 toonden aan dat sommige families met een Miyoshi-fenotype geen verband vertoonden met het bekende chromosoom 2-gengebied. Zij toonden waarschijnlijke verbinding aan een 23 cM gebied op chromosoom 10 tussen de tellers D10S189 en D10S1423 in twee van deze families aan. De verbinding was echter niet significant (LOD 2.57) vanwege de kleine omvang van de families. De auteurs suggereerden ook dat er een derde locus zou kunnen zijn voor het Miyoshi fenotype, aangezien een van hun vier families geen verband vertoonde met chromosoom 2 of chromosoom 10 loci.39
er zijn geen gepubliceerde koppelingsstudies bij families met oculopharyngodistale myopathie. Echter, koppeling aan 5q31 is onlangs aangetoond in een familie met dominant overgedragen distale myopathie geassocieerd met vocale Koord en faryngeale zwakte, maar zonder betrokkenheid van de oculaire spieren.40
er zijn nog enkele distale myopathie families die niet verbonden zijn met een van de bekende loci.De duidelijke relatie tussen de distale myopathieën en erfelijke inclusie lichaam myopathieën (hibm) betekent dat alle voor hIBM geïdentificeerde loci ook moeten worden gescreend op linkage in distale myopathy families die geen linkage met de andere bekende loci vertonen. Sommige van deze hibm loci lijken onwaarschijnlijk kandidaten – bijvoorbeeld, de onlangs beschreven locus voor autosomale dominante myopathie met congenitale gewrichtscontracturen, oftalmoplegie, en omrande vacuoles42—als het klinische beeld, die proximale zwakte omvat, is zo verschillend van de klassieke distale myopathieën. De pleiotrope aard van het dysferlinefenotype en het chromosoom 2Q (Udd/Markesbery/Griggs) fenotype suggereert echter dat meerdere fenotypen ook geassocieerd kunnen worden met andere distale myopathie/hibm loci.
aangezien de verantwoordelijke genen in de meeste distale myopathieën nog moeten worden geïdentificeerd, zijn momenteel alleen koppelingsstudies voor de bekende dominante en recessieve distale myopathie loci mogelijk voor deze aandoeningen in nieuwe families. Significante koppeling vereist een redelijk groot aantal aangetaste leden in dominante en recessieve families: groter dan 10 voor” an affecteds only ” analyse in dominante ziekte, en alleenstaande families die recessieve ziekte segregeren zullen waarschijnlijk geen significante LOD score produceren tenzij er een aanzienlijke verwantschap is. Daarom is het waarschijnlijk dat de meeste individuele families niet groot genoeg zullen zijn om een significante LOD score te genereren en het zal alleen mogelijk zijn om aan te tonen dat de koppeling compatibel is met de klinisch gediagnosticeerde ziekte in de meeste families.
mutatieanalyse
op dit moment kan alleen het dysferlingen worden gescreend op mutaties. Nochtans, alvorens aan mutatieanalyse in om het even welke patiënt met een fenotype van Miyoshi te beginnen zou de geïdentificeerde genetische heterogeniteit in Miyoshi myopathy39 verbindings analyse voor chromosoom 2P dysferlin locus opdracht geven. Het dysferlingen is groot, bestaande uit 55 exonen, een cDNA van 6,9 kb, en de veranderingen worden verdeeld over de lengte van cDNA, zonder duidelijke hotspots van verandering tot nu toe geà dentificeerd.Hoewel alle gevallen geassocieerd met mutaties van het dysferlingen verhoogde creatine kinase concentraties vertonen, zijn de klinische fenotypen zeer variabel. Meestal is er overheersende kuitzwakte, maar in sommige gevallen zijn de voorste tibiale spieren ernstiger aangetast. Gezien deze variabiliteit in het fenotype kan het redelijk zijn om alle patiënten met een hoge creatine kinase concentratie op dysferlin genmutaties te screenen, ongeacht het distale myopathie fenotype.
het gemuteerde gen dat verantwoordelijk is voor de Laing myopathie is nog niet geïdentificeerd. Hoewel de linkage regio op 14q 11.Het is bekend dat 2-q13 de oculofaryngeale dystrofie locus omvat, noch de triplet repeat expansie in het pabp2 gen dat geassocieerd is met oculofaryngeale dystrofy43, noch een puntmutatie in het gen zijn geïdentificeerd in Laing myopathie (NG Laing, ongepubliceerde waarnemingen). Ook zijn er geen mutaties gevonden in het pab2-gen in Japanse gevallen van oculopharyngodistale myopathie ( I Nonaka, ongepubliceerde waarnemingen).
uiteindelijk moet, net als bij de dystrofie van de ledematen,de moleculaire diagnose van de distale myopathieën, zodra de verantwoordelijke genen zijn geïdentificeerd, sterk worden ondersteund door immunohistochemische studies waarbij antilichamen tegen de genproducten worden gebruikt.
toekomstige studies
de verdeling van aangetaste spieren is zeer vergelijkbaar in de myopathieën van Laing en Udd/Markesbery/Griggs, ondanks het verschil in leeftijd bij aanvang. Het zal interessant zijn om in de toekomst te zien of de eiwitten gemuteerd in deze en de andere distale myopathieën interageren, net zoals zo veel van de eiwitten gemuteerd of ontbrekende in de spierdystrofieën interageren.45 twee-hybride studies die dysferlin gebruiken kunnen helpen andere distale myopathy genen identificeren als dit zo is.
