Epileptische Encefalopathieën met Status Epilepticus tijdens Slaap: Nieuwe Technieken voor het Begrip van de Pathofysiologie en Therapeutische Opties

Abstracte

Encefalopathie met status epilepticus tijdens slaap (ESES) is een epileptische encefalopathie, zoals gedefinieerd door de International League Against Epilepsy (ILAE) Task Force op Classificatie en Terminologie, dat is, een aandoening waarbij de epilepsie processen zelf worden verondersteld bij te dragen tot de verstoring van de cerebrale functie. Klinische manifestaties van ESES zijn heterogeen: afgezien van verschillende soorten aanvallen, ze bestaan uit combinaties van cognitieve, motorische en gedragsstoornissen geassocieerd met een eigenaardige elektro-encefalografische patroon van paroxysmale activiteit aanzienlijk geactiveerd tijdens de langzame slaap, die culmineert in een beeld van continue pieken en golven tijdens de slaap (CSWS). De pathofysiologische mechanismen die aan deze voorwaarde ten grondslag liggen zijn nog onvolledig begrepen. Het vaststellen van een duidelijke correlatie tussen EEG-afwijkingen en klinische gegevens, hoewel interessant, is zeer complex. Computergesteunde EEG-analyses, vooral in combinatie met functionele magnetic resonance imaging (EEG-fMRI) en metabolic neuroimaging, zijn onlangs naar voren gekomen als nuttige benaderingen om de pathofysiologische processen die ten grondslag liggen aan ESES beter te begrijpen. De behandeling van ESES is niet alleen beperkt tot het beheersen van epileptische aanvallen, maar moet gericht zijn op het beheersen van neuropsychologische resultaten door middel van een verbetering van de continue epileptiforme activiteit. Er is nog steeds geen algemene overeenstemming over behandelingsrichtlijnen. De implementatie van nieuwe technieken kan een beter begrip van de pathofysiologie van ESES mogelijk maken en kan therapeutiekopties verbeteren.

1. Encefalopathie met status epilepticus tijdens de slaap (ESES) is een epileptische encefalopathie, “een aandoening waarbij de epileptische processen zelf worden verondersteld bij te dragen tot de verstoring van de cerebrale functie” (Ilae Task Force on Classification and Terminology). Het wordt gekenmerkt door heterogene klinische manifestaties en een specifiek elektro-encefalografisch (EEG) patroon van continue spikes en golven tijdens langzame slaap (CSWS).

“Subklinical electrical status epilepticus induced by sleep in children” werd voor het eerst beschreven door Patry et al. in 1971: 6 kinderen vertoonden continue activering van epileptische ontladingen in de slaap zonder specifieke afwijkingen wanneer wakker. In deze eerste beschrijving werd geen verband met klinische symptomen verondersteld.

in 1977, Tassinari et al. stelde de term “SES” of “ESES” voor en stelde een verband Voor tussen elektro-encefalografisch patroon en cognitieve stoornissen . Vervolgens introduceerde de Commission of Classification and Terminology (CCT) van ILAE in 1989 de meer beschrijvende term continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) . Momenteel worden de twee termen ESES en CSWS vaak door elkaar gebruikt. Klinische varianten die geassocieerd worden met een EEG-patroon van ESES/CSWS zijn (1) encefalopathie met CSWS/ESES, (2) Landau Kleffner-syndroom (LKS), (3) verworven operculair syndroom en (4) atypische goedaardige epilepsie bij kinderen met centrotemporale spikes (BECTS). (1)encefalopathie met CSWS/ESES is een epileptische encefalopathie, gekenmerkt door verschillende soorten aanvallen, combinaties van cognitieve, motorische en gedragsstoornissen, en de eigenaardige elektro-encefalografische patroon van paroxysmale activiteit aanzienlijk geactiveerd tijdens langzame slaap.(2)LKS is een zeldzaam epileptisch syndroom (incidentie van 0, 2% bij epileptische populatie) met een klinische aanvang tussen 3 en 8 jaar oud, gekenmerkt door verworven afasie, ESES/CSWS, aanvallen, neuropsychologisch tekort en gedragsstoornissen. Wakkere EEG kan multifocale of gegeneraliseerde ontladingen bevatten, vaak posterotemporaal; tijdens de slaap is er een duidelijke activering zoals in ESES / CSWS . Het kenmerk van het syndroom is de verworven afasie . Taalstoornis, die voorafgaand aan het begin van de aanval zou kunnen zijn, manifesteert zich na een periode van normale spraakontwikkeling eerst door een auditieve agnosie gevolgd door een expressief taaltekort.(3)verworven epileptiform operculair syndroom is een zeldzaam epileptisch syndroom waarvan de onsets rond 4-8 jaar oud zijn. Klinisch wordt het gekenmerkt door Oro-facio-linguale tekorten, zoals ernstige motorische dysfunctie, kwijlen, dysartrie, spraakstilstand, of zwakte van het gezicht en de tong. Epileptische aanvallen zijn meestal focale motorische aanvallen waarbij het gezicht en af en toe rolandische, partiële complexe, of atypische afwezigheden. Het EEG-patroon presenteert centrotemporale bilaterale of temporale pieken; slaap wordt gekenmerkt door piek en golven complex met secundaire bilaterale synchronie en tot een beeld van ESES/CSWS . (4)atypische BECTS: BECTS is de meest voorkomende goedaardige epilepsie bij kinderen met een begin tussen 3 en 8 jaar. Het wordt elektroclinisch gekarakteriseerd door onregelmatige nachtelijke partiële aanvallen en interictale scherpe golven en piekgolven in de centrotemporale regio ‘ s, significant geactiveerd tijdens een langzame slaap tot een patroon van ESES/CSWS. Klinisch, presenteert eenvoudige partiële aanvallen soms gegeneraliseerde die bestaan uit korte Hemi gezichttrekkingen gevolgd door het stoppen van spraak, kwijlen met behoud van bewustzijn. Farmacologische behandeling is meestal effectief en een spontane remissie treedt vaak op aan het einde van de kindertijd. Hoewel ze als “goedaardig” worden gedefinieerd, worden langdurige gevolgen zoals neuropsychologische tekorten, gedragsproblemen en leerstoornissen in de loop van de epilepsie steeds meer erkend en mogen ze niet als atypische kenmerken worden beschouwd. Atypische kenmerken zijn in plaats daarvan vroege leeftijd bij het begin en frequente pieken of spike-Golf ontladingen die lijken te zijn risicofactoren voor neuropsychologische tekorten, maar ook voor anatypische evolutie die kunnen leiden tot het verschijnen van ernstige neuropsychologische stoornissen en continue pieken en golven tijdens langzame slaap . In aanwezigheid van deze kenmerken wordt de term atypische BECTS gebruikt.

2. EEG-patroon, klinische manifestaties en etiologie

een toename van epileptiforme ontladingen tijdens de slaap wordt beschreven in veel epileptische syndromen; het prototype hiervan is encefalopathie met CSWS/ESES. Aangezien het kenmerk van deze aandoening zijn elektro-encefalografische kenmerken is, is een duidelijke definitie van EEG-patroon verplicht om het syndroom te definiëren. In waakzaamheid, EEG is meestal abnormaal en toont epileptiform ontladingen die focaal, multifocaal, of diffuus zijn, vaak met frontotemporale of frontocentrale overheersing .

de kwantificering van anomalieën tijdens de slaap heeft een centrale rol gespeeld in de diagnostische criteria van ESES/CSWS. Het percentage epileptiforme activiteit tijdens de slaap kan worden uitgedrukt als spike-wave index (SWI), die wordt verkregen als het totale aantal minuten van alle piek-en langzame-golfafwijkingen gedeeld door het totale aantal minuten nonrapid eye movement sleep (NREM) en vermenigvuldigd met 100. In het eerste rapport van Patry et al. “continu” verwijst naar een SWI van 85% -100% in 3 of meer opnamen over een periode van 1 maand. Hoewel drempelwaarden van deze parameter als 90% , >85% , 60% , 50% , en 25%, momenteel is een enorme toename van EEG-afwijkingen tijdens de slaap geassocieerd met klinische symptomen van geleidelijke cognitieve en gedragsafbraak voldoende en wordt beschouwd als een kenmerk van ESES/CSWS . Onlangs is een verstoring in het downscaling proces van langzame golf tijdens NREM slaap gedurende de nacht gesuggereerd als zijnde betrokken bij de psychomotorische regressie .

klinische manifestaties van ESES/CSWS omvatten verschillende soorten aanvallen (gedeeltelijk eenvoudige of complexe, gegeneraliseerde tonisch klonische en typische en atypische absences aanvallen) geassocieerd met cognitieve, motorische en gedragsstoornissen. De belangrijkste klinische eigenschap is de Globale regressie in een breed spectrum van algemene cognitieve stoornis die tekort in taal ,temporospatial vaardigheden, , en kortetermijngeheugen omvat . Hyperactiviteit, instabiliteit, desoriëntatie en agressiviteit zijn beschreven . Daarnaast zijn ook motorische tekorten zoals ataxie, dystonie, dyspraxie bilateraal of unilateraal gemeld .

langere duur van ESES / CSWS en aanwezigheid van frontale anomalieën bovenop het typische EEG-patroon plus frontale neuropsychologische deficit worden beschouwd als de belangrijkste voorspellers voor een slechte uitkomst.

hoewel de meeste gevallen onbekende etiologie-cryptogene gevallen hebben , is ESES/CSWS soms geassocieerd met identificeerbare hersenpathologie zoals migratiestoornissen , shunted hydrocephalus , polymicrogyrie , porencefalie en thalamische laesies . Onlangs is gebleken dat bepaalde soorten chromosoomafwijkingen, zoals 8P-deletie, 9P-duplicatie en dup X (p11.22-p11.23), de neiging kunnen hebben om een neurologisch fenotype te ontwikkelen dat wordt gekarakteriseerd door ESES/CSWS .

3. ESES / CSWS nieuwe technieken: Inzicht in Pathofysiologie

de typische presentatie van ESES/CSWS, die een acute fase met een specifiek EEG-patroon, variabele insulten en psychomotorische vertraging vertoont, gevolgd door een herstelfase met neuropsychologische en elektrische verbetering, lijkt de rol van continue interictale activiteit te suggereren bij het bepalen van de psychomotorische vertraging. Sommige auteurs beschouwen ESES/CSWS-activiteit echter nog steeds als een epifenomenon die de onderliggende hersenpathologie weerspiegelt, in plaats van de directe oorzaak van de psychomotorische regressie . Hoewel de meest plausibele hypothese een correlatie tussen interictale EEG-activiteit en neuropsychologische stoornis vastlegt, moet een directe relatie nog worden gedefinieerd. Dit is deels te wijten aan intrinsieke kenmerken van epileptiforme ontladingen, die verschijnen met aanzienlijke variabiliteit (in termen van topografie, amplitude, ruimtelijke en temporele distributie) zowel tijdens hun evolutie in hetzelfde onderwerp, en over verschillende onderwerpen. Bovendien ontbreken in de literatuur grote prospectieve studies, terwijl er een prevalentie is van kleine series en case reports waarin klinische syndromen, EEG-criteria en beoordelingsmethoden extreem inconsistent zijn. In de literatuur is er slechts één paper over een grote reeks, die onlangs is gepubliceerd. De auteurs bestudeerden de correlatie tussen klinische kenmerken van patiënten met ESES/CSWS en focale of gegeneraliseerde toename van epileptiforme activiteit (50% of meer tijdens nonrapid oogbeweging slaap vergeleken met waakzaamheid). Zij concludeerden dat focale of gegeneraliseerde activering van epileptiforme activiteit in de slaap niet gerelateerd is aan enig significant verschil in de klinische kenmerken van patiënten .

verbetering van nieuwe onderzoekstechnieken en grote perspectiefstudies zijn nodig om beter inzicht te krijgen in pathofysiologische processen die ten grondslag liggen aan ESES/CSWS. Onder neuroimaging technieken lijken recent opkomende nuttige benaderingen de computergesteunde EEG-analyses te zijn, vooral in combinatie met functionele magnetic resonance imaging (EEG-fMRI) en metabole onderzoeken zoals positron emissie tomografie (PET) en single-photon emissie-computed tomography (SPECT). Moderne methoden van EEG bron lokalisatie (EEG bron lokalisatie (ESL)) zijn in staat om informatie te verstrekken, met tijdelijke resolutie in de Orde van milliseconden, met betrekking tot de krachtbron bij het begin en tijdens de voortplanting van epileptische ontladingen . Waardevolle instrumenten om het multifocale karakter van het EEG-signaal te analyseren zijn de zogenaamde “Blind Source Separation” – methoden zoals independent component analysis (ICA). Deze techniek maakt het mogelijk om in tijdreeksen de statistisch onafhankelijke componenten van een EEG-signaal te scheiden met behulp van een informatie-maximalisatiebenadering . Door deze methode te gebruiken, wordt het mogelijk om ruimte-temporele componenten te verkrijgen en te scheiden met een constant topografisch patroon in de tijd, maar met temporele patronen die maximaal niet met elkaar verbonden zijn. In de literatuur zijn er verschillende studies die aantonen dat ICA, ondanks het feit dat het “blind” is voor de golfvorm van inputgegevens, in staat is meer informatie te verschaffen over de aard van de temporele evolutie van bio-elektrische fenomenen dan verwacht. Bovendien is ICA grotendeels toegepast op EEG-gegevens omdat het de evolutie van ruimte-temporeel EEG-veld kan weerspiegelen . Het is ook gebruikt om ballistocardiogram en oculair artefact te verwijderen die de twee hoofdzakelijk artefacten zijn die EEG-gegevens besmetten die tijdens MRI-aftasten worden geregistreerd. In LKS en ESES/CSWS EEG, bronanalyse toegepast op magneto-encephalographic gegevens heeft aangetoond dat een bilaterale Pikes generator in of verspreiden naar de perisylvian cortex .

functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) heeft erkenning gekregen als een nuttig onderzoeksinstrument waarmee corticale activiteit op een niet-invasieve manier in kaart kan worden gebracht. Een multimodale aanpak die EEG en fMRI (EEG-fMRI) combineert is ook een veelbelovende techniek die kan worden toegepast op patiënten met epilepsie voor het onderzoeken van hemodynamische veranderingen geassocieerd met interictale epileptiforme ontladingen (IED). Deze techniek is reeds toegepast om neuronaal netwerk in primaire en secundaire gegeneraliseerde epileptiform activiteit en focale epilepsie te identificeren . EEG-bronanalyses kunnen bijdragen tot het begrip van de complexe relaties tussen bio-elektrische en hemodynamische veranderingen gerelateerd aan interictale pieken. Door het combineren van de twee technieken—EEG bron analyse en EEG-fMRI—is het mogelijk om nieuwe informatie te verkrijgen over de dynamiek van epileptische netwerken. EEG-bronanalyse levert in feite een hoge temporele resolutie op die de lokalisatiewaarde van EEG-fMRI kan verbeteren, terwijl de ruimtelijke definitie van de vetgedrukte activiteit de kracht van bronlokalisatie kan vergroten .

verder maken metabole onderzoeken zoals SPECT en PET het mogelijk om convulsiegerelateerde veranderingen van cerebrale perfusie, glucosemetabolisme en neuroreceptorstatus te onderbouwen. De toepassing van dergelijke nieuwe technieken in LKS en ESES/CSWS heeft al gesuggereerd, met interessante bevindingen. In LKS, een EEG-fMRI studie heeft aangetoond dat spike-Golf ontladingen meer complexe netwerken dan heschl ‘ s gyrus alleen, zoals gesuggereerd in eerdere literatuur, en worden geassocieerd met verhoogde bloed-oxygenation level-dependent (vet) respons in primaire en associatieve auditieve cortex, evenals temporoparietal junction . Meer recent is ook melding gemaakt van activering in het perisylvian/prefrontale netwerk in verband met zowel activering als deactivering in het thalamocorticale netwerk .

vergelijkbare resultaten zijn ook aangetoond met metabole studies. De Tiege et al. een PET-onderzoek uitgevoerd met 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) bij 9 kinderen tijdens acute en herstelfasen van ESES/CSWS. Ze toonden een verhoogd metabolisme op de plaats van epileptische focus en hypometabolisme in verbonden gebied, in het bijzonder prefrontale cortex. Interessant is dat tijdens de herstelfase een volledige of bijna volledige regressie van zowel hypermetabole als hypometabole afwijkingen waargenomen tijdens de acute fase werd waargenomen. Deze bevindingen samen met de natuurlijke geschiedenis van de ziekte leidden de auteurs om het mechanisme van verre remming te hypothetiseren om de psychomotorische regressie in ESES/CSWS te beschrijven .

een beter inzicht in de complexe pathofysiologische mechanismen van ESES/CSWS verkregen met behulp van deze nieuwe technieken kan licht werpen op de mogelijke therapeutische benaderingen voor de behandeling van ESES/CSWS. Het kennen van de epileptische netwerken die waarschijnlijk betrokken zijn bij het genereren van het typische EEG-patroon van ESES/CSWS en mogelijk verantwoordelijk zijn voor de psychomotorische regressie en deficit in taal, cognitie en gedrag kan een startpunt zijn voor het overwegen van therapeutische opties vanuit een ander perspectief. Dit kan het geval zijn van nietconventionele farmacologische opties zoals vagus zenuwstimulatie, chirurgie, en corticosteroã den therapie die deel uitmaken van de uitgebreide therapeutische aanpak voor ESES/CSWS. De hypothese dat aanvallen maar vooral epileptische activiteit verantwoordelijk zijn voor cognitieve, gedrags-en taalverslechtering lijkt te worden aangetoond door de recente bevindingen verkregen met behulp van nieuwe technieken. Het wordt steeds duidelijker dat EEG afwijkingen leiden tot disfuncties in verschillende domeinen en daarom de behandeling van encefalopathie met ESES/CSWS vereist de omkering van het ESES/CSWS patroon op EEG.

4. Therapie

er is weinig bewijs om de behandeling te sturen, aangezien alleen ongecontroleerde studies en case reports over de werkzaamheid van verschillende anti-epileptica (AED ‘ s) in de literatuur aanwezig zijn.

behandelingsopties voor ESES omvatten enkele “oude” AED ‘ s (valproaat , Ethosuximide en benzodiazepinen ) en “nieuwe” AED ‘ s (Levetiracetam ). Echter, bewijs om therapeutische beslissingen over deze anti-epileptica te leiden blijft op Klasse IV studies (case reports of meningen van deskundigen) en open-label ongecontroleerde studies (klasse III). Ondanks de interessante resultaten blijkt het moeilijk om algemene conclusies te trekken uit afzonderlijke gevallen: het aantal patiënten dat in deze studies is opgenomen is in feite te klein om het gebruik van een specifieke therapie in de hele populatie te suggereren. Vanwege de slechte respons op één enkel anti-epilepticum worden epileptische syndromen met ESES/CSWS vanaf het begin behandeld met een polytherapie van anti-epileptica, zoals valproaat (VPA) of ethosuximide (ESM) met benzodiazepines .

nietconventionele farmacologische behandelingsopties zoals intraveneuze immunoglobulinen , ketogeen dieet , stimulatie van de nervus vagus en epilepsiechirurgie met meerdere subpiale transacties hebben werkzaamheid aangetoond in small case series en maken deel uit van het uitgebreide behandelplan voor kinderen met ESES. Verscheidene studies hebben aangetoond dat sommige AED ‘ s zoals fenobarbital (PB) en carbamazepine (CBZ) ESES/CSWS kunnen verergeren. Hoewel ze aanvallen kunnen verminderen, zijn ze meestal niet geïndiceerd voor patiënten met ESES/CSWS vanwege de negatieve effecten op neuropsychologische uitkomst en EEG-patroon .De werkzaamheid en verdraagbaarheid van steroïden bij epileptische syndromen met ESES/CSWS zijn ook aangetoond . Kinderen die corticosteroïden kregen voor cognitieve en/of gedragsafwijkingen geassocieerd met ESES / CSWS werden retrospectief beoordeeld. Positieve respons werd gevonden in termen van normalisatie van het EEG en verbetering van neuropsychologische functie. Urbain et al. bij één patiënt met ESES/CSWS die behandeld werd met corticosteroïden, werd een normalisatie van de EEG gemeld samen met de normalisatie van de geheugenprestaties gedurende de nacht. Hoewel in één enkel geval, de hydrocortison effectiviteit in het verkrijgen van een normalisatie van EEG en in het positief beïnvloeden van neuropsychologische prestaties wordt bevestigd. Het gebruik van corticosteroïden bij de behandeling van ESES/CSWS lijkt de meest effectieve aanpak; er doen zich echter enkele vragen voor. Ten eerste, wat is de beste optie tussen ACTH en hydrocortison? Ten tweede, wanneer is het gepast om te beginnen? Ten derde, welke dosis is de juiste? En tot slot, hoe lang moet de therapie duren?

bij gebrek aan gemeenschappelijke protocollen blijkt de orale therapie (Hydrocortison) het meest gebruikt te worden; dosis en duur zijn echter zeer variabel. Uit de literatuur blijkt duidelijk dat uitbreiding van het bereik van AED ‘ s tot een groot aantal geneesmiddelen niet leidt tot resultaten in termen van verdwijning van EEG-patroon en dat het vroegtijdig gebruik van hydrocortison cruciaal is, net als bij andere epileptische encefalopathieën . Studies naar langdurige followup in ESES / CSWS hebben aangetoond dat de permanente cognitieve stoornis die de meeste patiënten ervaren, kan worden voorspeld door de afwezigheid van respons op medicamenteuze behandeling en terugval en een langere duur van ESES/CSWS de belangrijkste voorspellende factor van slechte uitkomst lijkt te zijn. Daarom is het belangrijk om een geschikte dosis medicatie te gebruiken om het EEG-patroon te normaliseren en een cyclus van therapie te herhalen wanneer het EEG-patroon moet terugkeren.

in verband met de bijwerkingen gerelateerd aan hoog en/of langdurig gebruik van corticosteroïdtherapie wordt een mogelijke alternatieve benadering voorgesteld door het gebruik van pulstherapie voor korte cycli (hoge e.v. dosis gedurende drie tot vijf dagen, elke drie tot vier weken herhaald), die gedurende lange tijd kan worden uitgevoerd in relatie tot het EEG–patroon. Deze aanpak is gebruikt voor andere neurologische aandoeningen en de effectiviteit ervan is ook gemeld bij ESES/CSWS . Het doel van deze procedure is om de bijwerkingen geassocieerd met langdurige behandeling met corticosteroïden met hoge dosis voor een korte tijd te voorkomen en herhaal het meerdere malen als het EEG-patroon niet verdwijnt of terugkomt.

er moeten gecontroleerde studies en nieuwe studies worden uitgevoerd, waarbij rekening wordt gehouden met een verscheidenheid aan klinische variabelen die de voorgaande vragen proberen te beantwoorden, om een beter bewijs te leveren voor een rationele benadering van de behandeling van ESE ‘ s.

belangenconflict

geen van de auteurs van deze studie heeft een belangenconflict met betrekking tot dit werk.