SMS:
“John, deze hoest en congestie doet me pijn. Het wordt dik en groen. Kun je een Z-pak voor me schrijven? Het werkt altijd voor mij.”
als u een blog over medische besluitvorming en hartritme zaken te schrijven, lijkt het een ongelooflijke omissie niet te geloven op de FDA waarschuwing met betrekking tot de veelgebruikte antibiotica azithromycin (de drug in een Z-Pak). Citeren rechtstreeks uit de FDA waarschuwing:
kan abnormale veranderingen in de elektrische activiteit van het hart veroorzaken die kunnen leiden tot een mogelijk fataal onregelmatig hartritme.
moeten we dit duidelijker zeggen: het eenvoudige antibioticum dat u gebruikt voor een lichte infectie kan dodelijk zijn!
dit is iets, is het niet?
In de volgende paragrafen zal ik de feiten presenteren, de studie beschrijven die tot waarschuwing heeft geleid en vervolgens mijn bottom-line take home aanbieden.
het begon allemaal in Mei 2012 toen een groep onderzoekers van Vanderbilt deze wijdverspreide en controversiële studie publiceerde in het New England Journal of Medicine.
als achtergrond wist het onderzoeksteam dat azithromycine, dat behoort tot een klasse van antibiotica genaamd macroliden, de neiging heeft om het QT-interval te verlengen. Het QT-interval is de tijd vanaf het begin van de hartspieractivering tot het voltooien van ontspanning. Het is een belangrijk interval omdat overmatige verlenging van de QT kan leiden tot dodelijke hartritmestoornissen, die we de Franse naam torsades de pointes (verdraaien van de punten.)
de gevoeligheid van een individu voor QT-verlenging is zeer erfelijk. Er zijn twee vormen van lang QT-syndroom: congenitaal lang QT-syndroom (als gevolg van vele verschillende soorten mutaties van hart-ion-kanalen) en de meer voorkomende verscheidenheid van verworven lang QT-syndroom.
de meest voorkomende oorzaak van verworven QT-verlenging is geneesmiddelen. Een goede tweede is elektrolytenafwijkingen, lage kaliumniveaus zijn de belangrijkste boosdoener. Of men geneesmiddel-geïnduceerde QT-verlenging ontwikkelt hangt niet alleen af van het vermogen van de drug om het QT-interval te verlengen; het hangt ook af van de genetische gevoeligheid van een individu voor de drug. Helaas is er geen betrouwbare manier om iemands gevoeligheid vooraf te kennen.
dit zet de weg voor de onderzoeksinteresse in een veel voorgeschreven geneesmiddel dat potentiële cardiale gevaren kan hebben. Weinig medicijnen worden vaker voorgeschreven dan de Z-pak. Denk aan de wetenschap vanuit een bevolkingsperspectief. Zelfs een klein risico van een medicijn kan belangrijk zijn als het aan miljoenen gegeven wordt.
nu naar de studie van 2012: Het was een statistische Kolos. Het onderzoeksteam bestudeerde een ” cohort dat patiënten omvatte die azithromycin (347.795 voorschriften) gebruikten, personen die geen antibiotica namen (1.391.180 controleperiodes), en patiënten die amoxicilline (1.348.672 voorschriften), ciprofloxacine (264.626 voorschriften) of levofloxacine (193.906 voorschriften) gebruikten.”
hun bevindingen waren zeer provocerend: “Gedurende 5 dagen behandeling hadden patiënten die azithromycine gebruikten, in vergelijking met degenen die geen antibiotica namen, een verhoogd risico op cardiovasculair overlijden (hazard ratio, 2,88; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1,79 tot 4,63; P<0,001) en overlijden door welke oorzaak dan ook (hazard ratio, 1,85; 95% BI, 1,25 tot 2,75; P=0,002).”Een andere manier om de resultaten te communiceren is om te zeggen dat voor elke 1 miljoen recepten voor azithromycin een extra 47 sterfgevallen optraden.
Dit is een zeer belangrijke studie. Laten we het vanuit een paar verschillende perspectieven bekijken:
Is dit goede data? Moeten we de studie overwegen?
er waren significante beperkingen. Mijn collega, Dr Wes Fisher, schrijft ongegeneerd over velen van hen in deze openhartige post. Kortom, hier zijn mijn top 4 Redenen om voorzichtig te zijn met het interpreteren van te veel uit de studie:
- er werd alleen gekeken naar een Medicaid-populatie in Tennessee;
- het was een “look back” – studie in plaats van “look forward” – studie;
- de vergeleken groepen werden niet gerandomiseerd;
- gegevens werden alleen uit computerrecords genomen.
associatie v oorzakelijk verband: Deze problemen leiden tot het probleem van verstorende variabelen. Met andere woorden, ja, er kan een verband zijn tussen een drug en een verhoogd sterftecijfer, maar dit betekent niet dat de drug het hogere sterftecijfer veroorzaakte. Dit is een enorm verschil. Onthoud gewoon dat associatie niet gelijk is aan causatie; en hoe meer verwarrende variabelen er zijn, hoe minder waarschijnlijk het is dat de relatie causatief is.
maar aan de andere kant van de munt ziet men plausibiliteit. Hier is een zaak te maken. Overweeg de feiten: hoewel zeldzaam, kan azithromycin het QT-interval verlengen. Het is slecht om een verlengd QT-interval te hebben. Personen variëren in hun gevoeligheid voor geneesmiddelgeïnduceerde QT-verlenging. We hebben geen middelen om Qt gevoeligheid te detecteren voordat we het medicijn geven (tenminste niet totdat gepersonaliseerde genomische geneeskunde rijpt. Het is dus mogelijk dat een klein risico op een medicijn over een populatie kan worden vergroot. De bevindingen zijn aannemelijk.
laten we nu de gegevens opnieuw bekijken in het licht van biologische plausibiliteit. De onderzoekers deden een moedige poging om het probleem van de verwarring te bestrijden. Door het matchen van de vergelijkingsgroepen op 153 variabelen (dingen als leeftijd, geslacht, co-bestaande ziekten, ras enz.) eindigden ze met twee zeer vergelijkbare cohorten. Verder voegden ze een derde studiegroep toe bestaande uit patiënten die andere antibiotica namen. Het feit dat ciprofloxacine (een bekende Qt-verlenger) het risico verhoogde terwijl amoxicilline (geen QT-effecten) dat niet deed, versterkt de bevindingen van het onderzoek met azithromycine.
klinische impact: is azithromycine een goed geneesmiddel? Zijn Z-paks echt zo gevaarlijk?
azithromycine is een nuttig antibioticum. Het wordt goed verdragen, gemakkelijk te nemen, goedkoop en biedt een breed spectrum van dekking tegen veel van de meest voorkomende bacteriële infecties. Maar het is een drug, een chemische stof met echte biologische acties. Alles behandelen in de geneeskunde betekent de afwegingen overwegen. Aan de positieve kant zijn de voordelen van azithromycin duidelijk: sneller beter voelen en het vermijden van complicaties van ongecontroleerde bacteriële infectie. Met de behandeling, echter, komt risico. In het geval van azithromycine suggereert deze studie de mogelijkheid, zij het licht, van dodelijke hartritmestoornissen.
dit is een zeer moeilijke situatie voor zowel patiënten als artsen. Ten eerste worden veel van de ziekten waarvoor azithromycine wordt gebruikt, veroorzaakt door virussen—niet door bacteriën—en zijn antibiotica dus nutteloos. Ten tweede, veel van deze ziekten, zelfs als bacteriële, zullen oplossen zonder therapie. Ten derde, Z-paks hebben legendarische status bereikt en ‘gemachtigd’ patiënten zoeken het medicijn. Ten vierde, winst-gedreven walk-in klinieken, waar veel van deze infecties worden behandeld, worden aangespoord om patiënten gelukkig te maken – en Z-paks alsjeblieft. Tot slot is het in de VS veel gemakkelijker (en misschien minder riskant) om mensen met een geneesmiddel te behandelen dan het is om de ziekte uit te leggen en dat het kan oplossen zonder een geneesmiddel.
mijn take-home:
Ik wil niet te hard alarm slaan bij azithromycine. Het is geen slechte drug. Drugs zijn niet slecht of goed. Ze hebben allemaal voordelen, risico ‘ s en alternatieven. De FDA heeft besloten dat de risico ‘ s van azithromycin moeten worden vermeld aan het publiek.
de waarschuwing bevalt me. Hoewel het NEJM-onderzoek statistisch niet sterk genoeg is om het risico van azithromycine te kwantificeren, richt het wel de aandacht op de risico/baten-analyse van medische besluitvorming. Namelijk, dat er geen gratis lunch voor de behandeling-zelfs niet Z-paks.
met de medicalisering van alles moeten patiënten en artsen meer en meer begrijpen dat het nemen van medicijnen of het ondergaan van een operatie betekent dat ze trade-offs accepteren.
voor de goede orde, als hartritmedokter heb ik respect voor het QT-interval. Dat zou jij ook moeten zijn.
JMM
P. S. Dr. Rob Lamberts heeft deze uiterst nuttige post over Z-pak ‘ s Risico.
