Abstract
idiopathische pulmonale hemosiderose is een zeer zeldzame aandoening die zelden bij volwassenen voorkomt en terugkerende episodes van diffuse alveolaire hemorragie veroorzaakt die kunnen leiden tot longfibrose. Vanwege het ontbreken van pathognomonische bevindingen, wordt de IPH-diagnose vastgesteld na uitsluiting van alle andere mogelijke oorzaken van DAH in combinatie met specifieke pathologische bevindingen die lichte alveolaire hemorragie met afwezigheid van vasculitis en/of accumulatie van immuuncomplexen binnen het longparenchym aan het licht brengen. Hier beschrijven we een zeldzaam geval van idiopathische pulmonale hemosiderose bij een verder gezonde 27-jarige Griekse mannelijke patiënt met terugval episodes van koorts vergezeld van algemene vermoeidheid en ongemak. Hij was op dit tijdstip een lichte roker en was in het verleden een keer in het ziekenhuis opgenomen voor soortgelijke symptomen. Zijn bloedarmoede met ijzertekort in combinatie met computertomografie en bronchoalveolaire lavage onthulde bevindingen die compatibel zijn met diffuse alveolaire bloeding. Na het uitsluiten van alle andere bloedingsbronnen door uitgebreide gastro-intestinale onderzoeken en een grondig immunologisch profiel, werd video-assisted thoracic long biopsie uitgevoerd en werd de diagnose idiopathische pulmonale hemosiderose vastgesteld. De patiënt werd behandeld met hoge doses orale corticosteroïden, wat leidde tot een klinische respons. We benadrukken de noodzaak van waakzaamheid door de respiratory arts voor de aanwezigheid van DAH, een uitdagende, acute aandoening die vroege erkenning vereist, samen met de identificatie van het onderliggende syndroom en passende behandeling om optimale resultaten te bereiken.
1. Inleiding
Diffuse alveolaire hemorragie (DAH) is een spoedeisende en vaak levensbedreigende klinische setting. Het is het resultaat van de vernietiging van de pulmonale microvasculatuur en de daaropvolgende bloedextravasatie in de alveolaire ruimte. Meerdere klinische syndromen en aandoeningen kunnen verantwoordelijk zijn voor het verlies van het alveolaire capillaire bed en intrapulmonale bloeding,inclusief zowel systemische als beperkte vasculitis of capillaritis in de longen, alsook “saaie” pulmonale hemorragie (zonder vasculitis of capillaritis). Pulmonale hemorragie kan ook compliceren systemische ziekten zoals bindweefselziekte, Wegener granulomatose, longembolie, of zelfs sarcoïdose .
idiopathische pulmonale hemosiderose (IPH) is een zeldzame oorzaak van DAH. De diagnose van IPH vereist eliminatie van alle andere oorzaken en longbiopsie bevestiging . Hoewel het meestal kinderen beà nvloedt, zijn er ook meldingen van IPH bij volwassenen. IPH vertoont een breed scala aan klinische manifestaties variërend van inspanningsdyspneu en vermoeidheid tot meer typische bevindingen zoals hemoptysis toegeschreven aan de intrapulmonale bloeding en de sequentiële anemie door ijzertekort. Thorax X-ray en computertomografie zijn meestal niet-specifiek en bronchoalveolaire lavage (BAL) stelt meestal de primaire diagnose van DAH (Figuur 2).
Hier beschrijven we een geval van IPH met ongebruikelijke presentatie bij een volwassen mannelijke patiënt zonder hemoptyse of onderliggende longziekte, bekende blootstellingen of symptomen, en laboratoriumtesten die wijzen op een alternatieve diagnose die alveolaire bloedingen kan veroorzaken. De patiënt werd doorverwezen naar ons centrum vanwege terugkerende episoden van koorts, regressie met corticosteroïden en antibiotica behandeling maar weer verschijnen na het staken van de behandeling.
2. Case presentatie
een 27-jarige Griekse mannelijke patiënt werd gepresenteerd aan de polikliniek van de afdeling Longgeneeskunde van ons ziekenhuis als gevolg van terugval episodes van koorts pieken (tot ) vergezeld van algemene vermoeidheid en ongemak. Hij werd aanvankelijk behandeld met een kuur met orale antibiotica (B lactam plus macrolide) met een slechte klinische respons. Hij werd vervolgens overgeplaatst naar onze afdeling voor verdere evaluatie. Hij rapporteerde een ziekenhuisopname 2 jaar geleden als gevolg van koorts van onbekende oorsprong, die verdween na een korte kuur van hoge doses corticosteroïden. Niettemin herinnerde hij zich geen verdere details over de etiologie van zijn opname in het ziekenhuis. Hij was een huidige lichte roker (5 pack-jaar) en meldde geen blootstelling aan illegale drugs, milieu, en beroepsmatige allergenen of giftige dampen, chemicaliën, en stof. Bij lichamelijk onderzoek was hij koortsig met algemene vermoeidheid en ongemak; hij meldde echter geen dyspneu, tachypneu (respiratoire snelheid 12 ademhalingen/min), of hartkloppingen (hartslag binnen normaal bereik-70 bpm). Hij had geen hypoxemie (partiële druk van zuurstof 84 mm Hg) bij de analyse van arteriële bloedgassen. Hij had geen clubbing, huidletsels, cervicale lymfadenopathie, of gewrichtszwelling. Auscultatie van de longen milde eind-inspiratoire gekraak in beide lagere longzones. Cardiovasculair, abdominaal en neurologisch systeemonderzoek was onopvallend.
laboratoriumtests werden uitgevoerd en onthulden anemie door microcytisch ijzerdeficiëntie (HCT: 35,9%, Hgb: 11,9 g/dL, MCV: 69,7, Fe: 19 mg/dL). De ferritine -, B12-en foliumzuurspiegels lagen binnen het normale bereik. De bezinkingssnelheid van erytrocyten was 65 mm * h-1. De rest van het lichamelijk onderzoek en de routinematige laboratoriumtesten, waaronder het aantal witte en differentiële bloedcellen, het aantal rode bloedcellen, de lever-en nierfunctie en het C-reactieve eiwit in serum, waren normaal. Gross en microscopische urinaire analyse toonde noch hematurie noch renale rode bloedcellen afgietsels, terwijl zijn 24-uurs urine eiwit niveaus waren binnen het normale bereik (60 mg/dl). Zijn thoraxfoto toonde alveolaire infiltraten in beide lagere kwabben. De patiënt werd vervolgens gestart met een intraveneuze kuur van breed spectrum van antibiotica (piperacilline/tazobactam plus moxifloxacine) in combinatie met tweemaal daags 75 mgr oseltamivir, die drie dagen nadat het sputumuitstrijkje negatief was voor H1N1 werd stopgezet.
laboratoriumtesten voor vasculaire collageenziekte en vasculitis, waaronder antinucleaire (ANA), antiextracteerbare nucleaire antigenen (ENA), antineutrofielcytoplasma (ANCA) en antiglomerulaire basale membraanantilichamen, waren eveneens negatief. De tuberculine huidtest was negatief. Zijn HIV test was ook negatief, terwijl zijn hepatitis B en c antilichaamtiters binnen normaal bereik lagen. De patiënt had een positieve Mayer ontlasting test voor erytrocyten die een vermoeden voor inflammatoire darmziekte, maar zijn verdere gastro-intestinale workup (gastroscopie en colonoscopie) uitgesloten elke bron van bloeden. In het bijzonder werden gastroduodenale biopten uitgevoerd en de bevindingen waren niet consistent met zowel inflammatoire darmziekte en maligniteit als coeliakie. Wat de laatste specifieke antilichamen tegen transglutaminase (ATA) betreft, waren zowel IgA-als IgG-isovormen ook negatief.
longfunctietesten (PFT ‘ s) werden uitgevoerd en toonden een normale FVC (91%), FEV1 (92%) en FEV1/FVC ratio (84,1%) en een opvallend verhoogde DLCO (120% van de voorspelde normale waarde) die wijst op alveolaire bloeding.
patiënt werd vervolgens onderworpen aan een hoge-resolutie computertomografie (HRCT) die diffuse bibasilaire opaciteiten van gemalen glas vertoonde die consistent waren met alveolaire bloeding (figuur 1). De diagnose van DAH werd bevestigd door BAL die verhoogde aantallen hemosiderine-geladen macrofagen aantoonde (>40% van het totale aantal macrofagen). Bal vloeistof monsters waren negatief voor routine bacteriële, mycobacteriële, schimmel, en virale evenals Pneumocystis vlekken en culturen. Vanwege de continue verslechtering van de klinische toestand van de patiënt (toename van dyspneu, ESR en CRP tot 187 mm/uur en 15,91 mg/L, constante daling van het hemoglobinegehalte) werd een VATBIOPSIE vanuit de rechter middenkwab toegepast om de oorzaak van de alveolaire hemorragie aan te pakken. Uitgebreide pathologische evaluatie van het longmonster onthulde hemosiderine-beladen alveolaire macrofagen en afwezigheid van enige specifieke pathologie zoals granulomen of bewijs van vasculitis/capillaritis. De immunofluorescentiemicroscopie van bevroren weefselsteekproeven, gebruikend een paneel van antilichamen tegen aanvulling en immunoglobulins was zonder mededeling van immune complexen die een diagnose naar een specifieke oorzaak zouden drijven. Rekening houdend met de bovenstaande gegevens, kwamen we met de diagnose van IPH.
(een)
b)
(a)
b)
Figuur 1
HRCT scan op het niveau van de middelste kwab bij presentatie (a) toont de geografische en nodulair het gebied van de grond-glas dekking bilateraal als vertakking centrilobular micronodules in het midden lob in overeenstemming met alveolaire bloeding. HRCT-scan na twee maanden behandeling met corticosteroïden op hetzelfde niveau laat een volledige verdwijning van de bovengenoemde bevindingen zien (b).
(een)
b)
(a)
b)
Figuur 2
Bronchoalveolaire lavage vloeistof met tal van hemosiderin beladen macrofagen (siderophages) positief gekleurd met Pruisisch blauw (a) en (b)) en (clusters van) vernietigd erytrocyten (b) een indicatie van de alveolaire bloeding. Cytometrische analyse onthulde bijna 40% van siderofagen van het totale aantal alveolaire macrofagen.
Behandeling met hoge doses van orale prednison (0.75 mg/kg gewicht) als monotherapie werd aangenomen voor 6 weken en geleidelijk taps toelopend naar 0,5 mg/kr nog 6 weken en 20 mgr nog 6 weken leidt tot een ingrijpende verbetering van de symptomen (kortademigheid) evenals beeldvorming en laboratorium bevindingen met inbegrip van de volledige resolutie van de bilaterale het gebied van de grond-glas dekking (Figuur 3(b)) evenals een aanzienlijke stijging van zijn hemoglobine niveaus en de afname van zijn CRP en het ESR-titers, respectievelijk. De patiënt wordt nu gevolgd voor bijna 3 maanden, op een poliklinische basis, in goede klinische conditie, vrij van terugval van de ziekte, afebrile, en hemodynamisch stabiel op 10 mgr/dag van orale corticosteroïden. Vanwege de hoge incidentie van recidieven wordt de patiënt nauwlettend gevolgd.
(een)
b)
(a)
b)
Figuur 3
coupes (a) en (b)) van de long biopsie toonde diffuse intra-alveolaire van rode bloedcellen. Er was ook accumulatie van hemosiderine-geladen macrofaag (niet getoond). Interstitiële fibrose, granulomateuze ontsteking of capillaritis werden niet waargenomen (hematoxyline—en eosinevlek, vergroting ×100—A en ×200-b).
3. Discussie
Dit is een van de weinige IPH-gevallen die in de literatuur zijn gemeld bij een eerder gezonde volwassen mannelijke patiënt, aangezien de ziekte voornamelijk kinderen treft . Onze patiënt gepresenteerd met terugval episodes van koorts gepaard met algemene vermoeidheid voornamelijk toegeschreven aan de ijzerdeficiëntie bloedarmoede. Ondanks de gebruikelijke ziektemanifestatie was hemoptysis in dit geval niet aanwezig. Na grondig onderzoek met inbegrip van uitgebreide laboratoriumtests, gastro-intestinale workup, Borst HRCT scan, en BAL resulterend in de uitsluiting van andere oorzaken van DAH, diagnose van IPH werd bevestigd door VATS long biopsie. De patiënt werd vervolgens behandeld met hoge doses orale corticosteroïden en vertoonde een uitstekende klinische, laboratorium-en beeldvormingsreactiviteit.
IPH is een zeer zeldzame aandoening die voornamelijk kinderen treft en terugkerende episodes van DAH veroorzaakt die kunnen leiden tot longfibrose . Hoewel de pathogenese ongrijpbaar en controversieel blijft, wijst de positieve reactie op immunosuppressieve therapeutische benaderingen op betrokkenheid van het immuunsysteem . Dit begrip wordt ondersteund door studies die aantonen dat één op de vier kinderen met IPH die overleven immune wanorde ontwikkelen, terwijl drie op de vier kinderen met circulerende C1Q-bindende immune complexen presenteren . Niettemin, resultaten van longbiopsie studies lijken nogal tegenstrijdig omdat ze niet aan de accumulatie van immune complexen of andere bevindingen compatibel met immune ontsporing onthullen . Intrigerend, IPH gaat vaak gepaard met coeliakie en is gemeld dat een glutenvrij dieet kan worden bewezen gunstig . Daarnaast is ook een mogelijk verband tussen IPH en infectieuze agentia gemeld .
de klinische presentatie van IPH is vergelijkbaar met die van elke andere oorzaak van DAH. Bloedarmoede is aanwezig, veroorzaakt door bloedverlies aan het pulmonale interstitium. Dyspneu en hoesten komen vaak voor bij kinderen, waarbij in de meeste gevallen niet gedijen . Volwassenen ontwikkelen gewoonlijk dyspneu en vermoeidheid bij inspanning als gevolg van de ontwikkeling van anemie door ijzertekort. Hemoptysis komt vaak voor bij IPH-patiënten ongeacht de leeftijd, hoewel het vaker voorkomt bij volwassen patiënten .
tijdens acute DAH laat een CT-scan van de borst diffuse longinfiltraten zien en longfunctietests (PFTS) worden gekenmerkt door een toename van de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide, wat sterk wijst op alveolaire hemorragie. BAL kan van grote hulp zijn om de diagnose van IPH instellen in de afwezigheid van andere oorzaken van DAH, omdat het de aanwezigheid van talrijke hemosiderine-geladen macrofagen (siderofagen) suggestieve van alveolaire bloeding kan onthullen . Vanwege het ontbreken van pathognomonische bevindingen wordt de IPH-diagnose vastgesteld na uitsluiting van alle andere mogelijke oorzaken van DAH, in combinatie met specifieke pathologische bevindingen die lichte alveolaire hemorragie met afwezigheid van vasculitis en/of accumulatie van immuuncomplexen binnen het longparenchym aan het licht brengen .
met betrekking tot IPH-behandeling is een aantal therapeutische benaderingen toegepast met tegenstrijdige resultaten. De zeldzaamheid van de ziekte en het ontbreken van stevige diagnostische criteria sluiten het bestaan uit van gerandomiseerde gecontroleerde studies die de werkzaamheid van immunomodulerende en/of ontstekingsremmende middelen voor IPH schatten. Daarom is de behandelingsstrategie gebaseerd op kleine case series of case reports . Corticosteroïden vormen nog steeds de hoeksteen van de IPH therapeutische strategie. Resultaten van individuele case studies, evenals case series studies, melden remissie van pulmonale bloedingen evenals hogere overlevingskansen en tragere pulmonale fibrose progressie na behandeling met corticosteroïden van verschillende therapeutische regimes variërend van 0,5 mg/kg/dag tot 2 mg/kd/dag tijdens acute symptomen en afbouw na remissie . Azathioprine en hydroxychloroquine zijn ook gebruikt bij een klein aantal patiënten met steroïde-refractaire ziekte met gunstige resultaten . In twee gevallen werd longtransplantatie uitgevoerd, maar herhaling van bloedingen binnen het allograft ontmoedigde toekomstige pogingen . Ondanks het positieve effect van immunosuppressieve therapie voor de meeste patiënten, sterft ongeveer 14-29% van hen aan acuut of chronisch respiratoir falen . Het verloop van IPH lijkt ernstiger te zijn bij kinderen . Volwassenen lijken langer te overleven . Patiënten hebben meestal meer dan één acute episodes van DAH. Degenen die overleven hebben de neiging pulmonale fibrose te ontwikkelen als gevolg van recidiverende intrapulmonale bloedingen, geassocieerd met inspanningsdyspneu en chronische anemie.
in ons geval vertoonde de patiënt geen typisch klinisch patroon van DAH. Hij was noch dyspnoïcaal, noch meldde hij een geval van hemoptysis. Het klinische vermoeden van een bloeding werd verhoogd door het voortdurend dalende hemoglobinegehalte en de afwezigheid van enige andere mogelijke plaats van bloeding en zijn HRCT op de borst. BAL was onthullend en bevestigde de diagnose van DAH. Daarom hebben we een grondige laboratorium evaluatie uitgevoerd om de onderliggende oorzaak van de bloeding te identificeren. Zijn immunologische profiel was negatief, wat ons naar het idee leidde dat IPH de oorzaak kan zijn. In overeenstemming hiermee werd een longbiopsie uitgevoerd en uitgebreid beoordeeld door een deskundige patholoog, waaruit een flauw alveolair bloedingspatroon zonder specifieke pathologie bleek. Bovendien, een immunologische studie van de biopsie faalde om enige immune complexen op het weefselmonster te tonen. De daaropvolgende therapeutische aanpak met hoge doses corticosteroïden was succesvol, wat leidde tot demission van de patiënt. Momenteel, een jaar na de start van corticosteroïden, de patiënt is onder geen behandeling en vrij van recidieven. De bovenstaande bevindingen waren voldoende om de diagnose van IPH vast te stellen. Niettemin, is het van uiterste belang om te benadrukken dat DAH een uitdagende, scherpe voorwaarde is die vroege erkenning van DAH samen met identificatie van het onderliggende syndroom en aangewezen behandeling vereist om optimale resultaten te bereiken.
toestemming
schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt voor publicatie van dit rapport en bijbehorende afbeeldingen. Een kopie van de schriftelijke toestemming is beschikbaar voor beoordeling door de hoofdredacteur van dit tijdschrift.
belangenconflict
de auteurs verklaren geen belangenconflict.
bijdrage van de auteur
A. Tzouvelekis en K. Kaltsas voerden het lichamelijk onderzoek van de patiënt uit. A. Tzouvelekis en P. Ntolios analyseerden klinische en laboratoriumbevindingen en waren belangrijke bijdragers aan het schrijven van het paper. A. Koutsopoulos en E. Sivridis voerden het pathologische onderzoek van longmonsters uit en analyseerden de bevindingen van de ziekte. A. Oikonomou ondernam de HRCT en analyseerde de radiologische bevindingen van de ziekte. A. Tzouvelekis voerde de bronchoscopie en BAL analyse uit. D. Mikroulis voerde de video-ondersteunde thoracoscopische longbiopsie uit. A. Tzouvelekis, P. Ntolios, G. Zacharis, K. Kaltsas en P. Boglou waren betrokken bij de evaluatie van patiënten. D. Bouros analyseerde de paper op belangrijke intellectuele inhoud. Alle auteurs hebben de definitieve paper gelezen en goedgekeurd.
