jeuk en pijn bij dialyse: nieuwe benaderingen voor de behandeling van uremische Pruritus en Restless Legs

Abstract

Achtergrond: uremische pruritus (UP) en restless legs syndrome (RLS) zijn zeer voorkomende klachten bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) die chronische dialyse ondergaan. Deze chronische problematische symptomen leiden tot een significante afname van de kwaliteit van leven (QOL) en een stijging van het sterftecijfer. Ondanks hun verontrustende kenmerken, blijven deze symptomen meestal onder-erkend door zorgverleners. Daarom zijn zorgvuldige anamnese inname en stapsgewijze behandeling essentieel. Er is aangetoond dat talrijke farmacologische en niet-farmacologische behandelingen helpen bij het onder controle houden van deze 2 aandoeningen. Samenvatting: in dit overzicht bespreken we de laatste bevindingen met betrekking tot UP en RLS onder ESRD patiënten op onderhoudsdialyse. We onderzoeken ook verschillende behandelingsopties in deze groep patiënten. De meerderheid van deze patiënten hebben niet de mogelijkheid om een niertransplantatie te ontvangen en hebben andere behandelingen nodig voor deze belastende symptomen om hun QOL en prognose te verbeteren. Belangrijke berichten: UP en RLS zijn gemeenschappelijk maar onderdiagnosticeerde voorwaarden in ESRD patiënten op onderhoudsdialyse die gerelateerd zijn aan een daling van patiënten’ QOL en slechte prognose. De pathofysiologie van deze aandoeningen blijft niet goed begrepen. Daarom zijn er nog steeds controverses over behandelingsopties. Het behandelen van deze voorwaarden biedt een kans om de gezondheidsgerelateerde QOL en resultaten van dialysepatiënten te verbeteren.

© 2019 S. Karger AG, Bazel

Inleiding

patiënten met terminale nierziekte die chronische onderhoudsdialyse ondergaan, ervaren vaak belastende fysieke en psychiatrische symptomen die direct van invloed zijn op hun kwaliteit van leven (QOL). Uremische pruritus (UP) en uremische restless legs Syndroom (RLS) zijn frequente klachten van deze groep patiënten in vergelijking met de klachten onder de algemene bevolking . Echter, gebaseerd op bewijs, ondanks de overweldigende kenmerken en hoge frequentie, blijven deze symptomen onder-herkend en onder-behandeld door dialyseverleners . In het licht van significante associaties tussen uremische RLS en hoger met een slechte QOL en een verhoogd risico op mortaliteit , is erkenning en behandeling van deze aandoeningen, vooral bij personen die chronische dialyse ondergaan, sterk aangewezen. In deze mini-review bespreken we de laatste bevindingen met betrekking tot UP en RLS onder ESRD patiënten op onderhoudsdialyse. We onderzoeken ook verschillende behandelingsopties in deze groep patiënten. De meerderheid van deze patiënten hebben niet de mogelijkheid om een niertransplantatie te ontvangen en hebben andere behandelingen nodig voor deze belastende symptomen om hun QOL en prognose te verbeteren.

uremisch Restless Leg syndroom

RLS verwijst naar klachten van een onaangenaam gevoel in de benen die gepaard gaan met een onweerstaanbare drang om ze te bewegen. De symptomen van dit syndroom zijn circadiaans en beginnen meestal ‘ s avonds. RLS symptomen verergeren tijdens perioden van inactiviteit en rust en worden tijdelijk verlicht door beweging . De geschatte prevalentie van RLS in de algemene populatie is gemeld 3,9–15%. Bij ESRD-patiënten die onderhoudsdialyse ondergaan, varieert de prevalentie van RLS van 6 tot 60% met een hogere prevalentie bij vrouwen . Bovendien is aangetoond dat uremische RLS geassocieerd is met de duur van de dialysesessie . Deze verhoogde incidentie kan gedeeltelijk worden verklaard door de inactiviteit tijdens dialyse die RLS-symptomen verergert of veroorzaakt.

omdat RLS kan leiden tot slapeloosheid, wordt het beschouwd als een afzonderlijke slaapstoornis. Bewijs van spieratrofie is ook waargenomen bij uremische RLS . Dit syndroom wordt geassocieerd met verminderde QOL en verhoogde prevalentie van angst en depressie vooral onder Personen die hemodialyse (HD) ondergaan . Bovendien is bij deze patiënten een verhoogd risico op cardio/cerebrovasculaire voorvallen en mortaliteit aangetoond . Uremische RLS blijft nog steeds een onderdiagnosticeerde klinische aandoening, en een hoger bewustzijn van de artsen is vereist.

Pathofysiologie

de pathofysiologie van RLS in ESRD blijft slecht begrepen. Volgens de meest algemeen aanvaarde hypothesen voor RLS draagt abnormaal ijzermetabolisme in specifieke hersengebieden bij aan dopaminerge dysfunctie, disfunctie van het centrale opiaatsysteem, beschadigde perifere zenuwen en genetische aanleg . Subklinische perifere zenuwafwijkingen worden waargenomen bij uremische RLS . Uremische toxines kunnen dienen als bijdragers van uremische RLS, omdat dit probleem in de meeste gevallen verbetert na een succesvolle niertransplantatie .Er is speciale aandacht besteed aan het vinden van de genetische basis van RLS bij zowel de algemene populatie als bij ESRD-patiënten. In een meta-analyse, Schormair et al. geà dentificeerde potentiële moleculaire targets in RLS bij Europese individuen. Zij meldden dat MEIS1 (zowel als transcriptionele regulator als als transcriptionele activator, gelegen op 2p14) werd bevestigd als de sterkste genetische risicofactor RLS (of 1 * 92, 95% CI 1·85-1·99). Voorheen, Schormair et al. aangetoond dat het BTBD9-gen (waarvan bekend is dat het betrokken is bij eiwit-eiwitinteracties, gelegen op 6p21.2), correleert met uremische RLS bij ESRD-patiënten uit Duitsland en Griekenland, vandaar, bijdragend aan de genetische gevoeligheid voor RLS in deze groep patiënten .

een andere studie suggereerde mogelijke pathologische rollen voor homocysteïne en hoge parathyroïdhormoonspiegels (PTH), wat resulteert in een disbalans van calcium-fosfaatproducten bij patiënten op HD . Onlangs is een correlatie tussen C-reactieve proteïne (CRP)/albumine ratio-een biomarker van perifere ontsteking en oxidatieve stress – en RLS gesuggereerd .

behandeling van het uremisch Restless Leg syndroom

behandeling van RLS bij ESRD-patiënten die onderhoudsdialyse ondergaan is nog steeds een uitdaging. Het verbeterde begrip van de pathofysiologie in uremische RLS zou behandelingsstrategieën verbeteren. Niettemin kan de behandeling worden onderverdeeld in 2 algemene benaderingen; farmacologisch en niet-farmacologisch. Deze voorwaarde kan verbeteren door farmacologische of niet-farmacologische behandelingen te gebruiken, of door een combinatie van deze 2 benaderingen.

niet-farmacologische benaderingen voor uremische RLS kunnen de symptomen effectief verminderen. In de algemene bevolking, omvatten de benaderingen om RLS te verminderen het handhaven van goede slaaphygiëne, het verminderen van tabak, alcohol, en cafeã negebruik, het verhogen van oefening, en het beëindigen van om het even welke medicijnen die RLS kunnen verergeren. Bovendien, transcraniële stimulatie, pneumatische compressie, trillende pads, en acupunctuur verschijnen als interventies aan studie RLS. Deelname aan aërobe trainingsprogramma ‘ s verbetert niet alleen QOL en verbetert de uremische RLS-ernst bij HD-patiënten, maar vermindert ook het sterftecijfer . Bovendien zou een combinatie van een laag gedoseerde dopamineagonist met lichaamsbeweging bij deze patiënten een alternatief zijn voor een hoog gedoseerde dopamineagonist . Een multicenter, prospectieve, cohort studie van short home HD met een geplande 12-maanden follow-up door Jaber et al. toonde aan dat korte HD-sessies (6 sessies per week) na 12 maanden resulteerden in zowel een significante verbetering van de ernstscore van RLS-symptomen als een vermindering van slaapstoornissen.

de farmacologische behandeling van uremische RLS is onder-bestudeerd. Meestal voorgeschreven medicijnen met de hoogste niveaus van bewijs met dit verband zijn gabapentine en niet-ergot dopamine agonisten zoals ropinirol, rotigotine, en pramipexol. Deze agenten zijn goedgekeurd door zowel de Amerikaanse Food and Drug Administration als door het Europees Geneesmiddelenbureau . Andere studies hebben gesuggereerd dat vitamine C supplement een rol kan spelen bij het beheersen van RLS door verschillende mechanismen; als een antioxidant door het verminderen van ontsteking en door het verhogen van ijzer absorptie uit het maagdarmkanaal, ijzer biologische beschikbaarheid en metabolisme. Het gunstige effect van ijzer-of erytropoëtine-suppletie op uremische RLS blijft echter controversieel . Ook kunnen zowel vitamine E als C de dopaminesynthese verhogen . Folaat substitutie kan ook uremische RLS verbeteren .Naast alle andere voordelen vermindert niertransplantatie de symptomen van uremische RLS . Er zijn aanwijzingen dat parathyroïdectomie RLS verbetert bij HD-patiënten . Echter, deze observatie werd getrokken uit een single-center, kleine ongeblindeerde studie die moet worden getest in andere instellingen en meer rigoureuze ontwerpen.

uremische Pruritus

UP is een ander vaak voorkomend onaangenaam symptoom bij patiënten met gevorderd nierfalen, waaronder personen die chronische onderhoudsdialyse ondergaan. UP niet aanwezig met een onderscheiden dermatomale patroon en kan variëren van gelokaliseerde jeuk aan een gegeneraliseerde jeuk over het hele lichaamsoppervlak. Meer dan 40% van de patiënten die HD ondergaan en >60% van de patiënten die peritoneale dialyse (PD) ondergaan, melden deze chronische aandoening. UP is vaker gemeld bij mannen . Dit opdringerige symptoom is geassocieerd met afname van gezondheidsgerelateerde QOL en wordt geassocieerd met depressie en een verhoogd risico op overlijden . UP wordt ook geassocieerd met cardiovasculaire mortaliteit gedurende 2 jaar bij patiënten met onderhoudsgerelateerde HD . Ondanks zijn verontrustende kenmerken, wordt dit symptoom onder-erkend door dialyseproviders.

klinische manifestatie van UP kan significant variëren bij verschillende patiënten en in de loop van de tijd. Over het algemeen is UP een bilaterale discontinue jeuk die ‘ s nachts intenser is en de normale slaap kan verstoren. UP houdt meestal lange tijd aan (maanden tot jaren).

deze aandoening is in verband gebracht met een lagere dialysetoereikendheid , het gebruik van low-flux (vs .high flux dialyzers) , positiviteit van het hepatitis C-virus , hogere serum CRP-spiegels , hogere serumcalcium-en fosforspiegels , huidig of recent roken , hogere leeftijd , onderliggende depressie en verhoogde ferritinespiegels.

uremische Pruritus bij patiënten die peritoneale dialyse ondergaan versus hemodialyse

gezien de verschillende modaliteiten van dialyse, determinanten, prevalentie, ernst en uitkomsten van UP kunnen verschillen tussen deze 2 groepen chronische dialysepatiënten. Een studie van Min et al. aangetoond dat de prevalentie en intensiteit van UP hoger waren bij patiënten met PD in vergelijking met patiënten met HD. Echter, hun resultaten toonden geen significante correlatie tussen up en alle-oorzaak mortaliteit noch in HD noch in PD. Ook vonden ze dat UP onafhankelijk gerelateerd was aan serumalbumine niveaus in HD en totaal Kt / V in PD . Ook de dialyse resultaten en praktijk patronen studie gemeld vergelijkbare resultaten met betrekking tot de relatie tussen serum albumine niveaus en intensiteit van UP in HD patiënten . Ko et al. rapporteerde vergelijkbare resultaten met betrekking tot een verband tussen lagere Kt/V en exacerbatie van UP bij HD-patiënten. A prospective cohort study by Badiee Aval et al. gemeld dat UP bij patiënten met PD verschillende onafhankelijke determinanten had zoals hogere eiwitinname, langere duur van dialyse, hogere bloedspiegels van intact PTH en hogere CRP . Badiee Aval et al. gemeld dat serum aluminium niveaus kunnen worden geassocieerd met de ontwikkeling van UP bij HD patiënten . Deze studie werd beperkt door een dwarsdoorsnede ontwerp en ook ontbrak gegevens over de inname van aluminium in dieet of water.

Pathofysiologie

de exacte pathogenese van UP blijft onbekend. Verschillende stoffen zijn verdacht als pruritogenen. Ook, microinflammation is voorgesteld als een reden voor UP. Persisterend omhoog verbetert na parathyroïdectomie bij patiënten met ongecontroleerde secundaire hyperparathyroïdie. Deze observatie leidde tot de hypothese dat PTH een rol kan spelen in de pathogenese van UP .

xerosis cutis (abnormaal droge huid) is een andere vermoedelijke factor voor UP . Verhoogde weefselconcentraties van vitamine A en metastatische microcalcificaties veroorzaakt door calcium-en magnesiumzouten als pruritogenen in UP zijn betrokken en deze observatie blijft eveneens controversieel . Onderzoekers in een HD-centrum in Taiwan toonden aan dat de verhoogde concentratie van serumlood en aluminiumniveaus direct correleren met omhoog . De belangrijkste bron van aluminium in onderhoud HD patiënten is water gebruikt voor dialysaat oplossing en aluminium met fosfaatbinders .

verhoogde CRP-spiegels en relatief verhoogde t-Helper1-cellen-en interleukine-6-concentraties in serum van HD-patiënten werden beschouwd als micro-ontstekingsfactoren die pruritus veroorzaken . Badiee Aval et al. toonde een correlatie tussen interleukin-31 en intensiteit van UP . Vanwege de niet-responsiviteit van tot antihistaminica als behandelingsmiddelen, is de rol van histamine twijfelachtig .Proliferatie van de pruritus-medierende zenuwen is gesuggereerd als een ander pathogeen mechanisme voor UP. Uremische jeuk verbetert aanzienlijk na orale toediening van de µ-opioïdreceptorantagonist naltrexon. Deze klinische waarnemingen leidden tot de hypothese dat intensere stimulatie van de centrale µ-opioïdereceptoren door verhoogde endorfines en opgehoopte endogene morfinenspiegel oorzaken kan zijn voor UP . In een recente studie werden de serumspiegels van neurotrofine-4 geëvalueerd bij uremische patiënten met en zonder pruritus in vergelijking met proefpersonen in de controlegroep. Hun resultaten toonden significante correlatie tussen serum neurotrophin-4 niveaus en ernst van omhoog .

behandeling van uremische Pruritus

behandeling van UP is nog steeds een frustrerende onderneming en er is geen consensus over de behandeling ervan. Het gebrek aan effectieve bekende therapieën komt voort uit onvoldoende kennis en begrip met betrekking tot onderliggende pathofysiologische mechanismen. Verschillende empirische behandelingsmodaliteiten, waaronder farmacologische, niet-farmacologische, of gecombineerde behandelingsmodaliteiten zijn getest en nieuwe middelen zijn ook in studie.Artsen bevelen een stapsgewijze behandeling van UP aan, te beginnen met het optimaliseren van de dialysemodaliteit, huidrehydratietherapie en voeding. Gezien xerose als een sterke etiologie van pruritus bij ESRD-patiënten, dient dagelijkse huidrehydratatietherapie met verzachtende middelen te worden beschouwd als baseline-behandelmodaliteit . HD recept wijziging is voorgesteld als een redelijke aanpak voor up management. Hoge flux HD, hemodiafiltratie met hemoperfusie en hoge permeabiliteit HD zijn HD alternatieven die aanzienlijk kunnen verlichten . Een ander alternatief is het verlagen van PTH-waarden bij patiënten met hoge PTH en daarom optimalisatie van calcium-en fosforspiegels . Ultraviolet B-fototherapie is gemeld als een effectieve add-on therapie bij PD-patiënten met refractaire UP. Het verhoogde risico op huidmaligniteit gedurende een lange termijn moet echter worden overwogen als een andere ernstige bijwerking . Een systematische beoordeling en meta-analyse door Badiee Aval et al. bevestigde de doeltreffendheid van acupunctuur en acupressuur als alternatieve therapie in behandeling van omhoog niet ontvankelijk voor andere behandelingen.Op basis van verschillende studies zijn de anticonvulsiva gabapentine en pregabaline, door centraal in te werken op het alfa2-delta-eiwit, een auxiliaire subeenheid van spanningsgesloten calciumkanalen, twee levensvatbare geneesmiddelen voor het onder controle houden . Op basis van een hypothese waarin een onbalans wordt overwogen tussen de activiteiten van de voornamelijk antagonistisch werkende µ – en kappa-opioïdreceptoren ten gunste van-µ-receptor activering, werd toepassing van de Kappa-agonist Nalfurafine aanbevolen voor de behandeling van uremische jeuk. De resultaten van een systematische beoordeling en meta-analyse toonden het antipruritic effect van dit medicijn op het beheer van uremische jeuk. Toch slapeloosheid is een bijwerking van dit middel dat de toepassing ervan voor de behandeling van uremische jeuk belemmert .Rekening houdend met ontstekingen als etiologie is de werkzaamheid van Montelukast, een leukotriënenreceptorantagonist, gemeld, vooral bij refractaire jeuk . Bovendien, is het anti-depressivum sertraline, door ontstekingsmarkers en cytokines te moduleren, naar voren gebracht als optie voor het beheren van uremische jeuk. Het feit dat er geen behoefte is om de dosering in ESRD patiënten aan te passen maakt sertraline een keus voor het beheren van dit probleem . Bovendien toonden topische immunosuppressieve zalven met tacrolimus en pimecrolimus een intensiteitsreductie van UP aan . Het cromolynnatrium, door mestcellen te stabiliseren, is getoond als een andere optie voor het verminderen van intensiteit omhoog . Natuurlijke oliën, capsaïcine, kurkuma en kruidenmiddelen zijn onderzocht voor het beheersen van uremische jeuk . Echter, definitieve behandeling voor refractaire UP zou niertransplantatie zijn.

conclusie

patiënten met ESRD worden vaak beïnvloed door chronische symptomen en problemen die een negatieve invloed hebben op hun gezondheidsgerelateerde QOL en resulteren in slechte slaap. RLS en UP zijn 2 belangrijke klachten die vaak overlappen en naast elkaar bestaan. Ondanks hun hoge prevalentie, worden deze syndromen vaak over het hoofd gezien door zorgverleners. Het verkrijgen van een zorgvuldige geschiedenis is dus cruciaal voor het herkennen en behandelen van deze aandoeningen. Rekening houdend met de beschikbare middelen, moeten zorgverleners de behandeling benaderen op basis van de voorkeur van de patiënt, mogelijke interacties tussen geneesmiddelen en bijwerkingen. Behandelingsmethoden zoals eerder vermeld in dit overzicht kunnen stapsgewijs zijn en kunnen variëren van het aanmoedigen van gedragswijzigingen, niet-farmacologische en farmacologische benaderingen. De stapsgewijze behandelingsbenaderingen kunnen beginnen met niet-farmacologische therapieën. De volgende stappen aan farmacologische therapieën moeten factor in ernst van symptomen, effect van symptomen, en bijwerkingen samen met de voorkeur van de patiënt. Nieuwe farmacologische en niet-farmacologische benaderingen ontstaan om UP en RLS onder patiënten op onderhoudsdialyse aan te pakken.

Disclosure Statement

M. L. U. was voorzitter van het IDMC voor Cara-onderzoeken naar de werkzaamheid van het agens bij uremische jeuk.

financieringsbronnen

voor deze studie werd geen financiering ontvangen.

Auteursbijdragen

S. A., M.-E. R., en M. L. U.: ontwerp van het werk, herziening van het manuscript kritisch voor belangrijke intellectuele inhoud.

auteur contacten

Artikel / colofon

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Geneesmiddeldosering: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van geneesmiddelen die in deze tekst worden beschreven in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de uitgever(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.