paraneoplastische auto-immuunsyndromen
paraneoplastische syndromen vertegenwoordigen een breed scala aan klinische syndromen die zich ontwikkelen bij patiënten met kanker. Ongeveer 7-10% van de patiënten met kanker ontwikkelt een van de paraneoplastische syndromen. Deze kunnen het gevolg zijn van de secretie van verschillende hormonen en hormoonachtige peptide door tumorcellen of van de activering van auto-immuunverschijnselen.Het syndroom van Cushing en hypercalciëmie kunnen zich ontwikkelen als gevolg van de ectopische secretie van adrenocorticotroop hormoon en aan parathyroïdhormoon gerelateerde eiwitten. Andere hormonen die door tumorcellen kunnen worden afgescheiden zijn insulineachtige groeifactoren, antidiuretisch hormoon, groeihormoon-releasing hormoon, erythropoëtine en anderen.
activering van auto-immuunmechanismen bij patiënten met kanker kan in verband worden gebracht met de ontwikkeling van auto-immuunreumatische aandoeningen. Patiënten met verschillende reumatische aandoeningen, waaronder dermatomyositis, polymyositis, vasculitis en sclerodermie, hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van kanker. Echter, in een aanzienlijk aantal patiënten, de kwaadaardige ziekte wordt gediagnosticeerd maanden of jaren voor de presentatie van de reumatische ziekten.
Dermatomyositis wordt sterk geassocieerd met maligniteit. Inflammatoire myopathie van de proximale spieren en betrokkenheid van de huid en inwendige organen, waaronder longen, hart en maag-darmstelsel, kenmerken deze ziekte. Maligne ziekte wordt gediagnosticeerd bij ongeveer 25% van de patiënten met dermatomyositis met aanvang van de ziekte boven de leeftijd van 50. Kanker ontwikkelt zich meestal binnen twee jaar na de diagnose van dermatomyositis.In een meta-analyse was het relatieve risico op het ontwikkelen van maligniteiten 4,4 voor patiënten met dermatomyositis en 2,1 voor patiënten met polymyositis.58de meest voorkomende kankers die voorkomen bij patiënten met idiopathische inflammatoire myopathieën zijn borst-en gynaecologische kankers bij vrouwen, longkanker bij mannen, en gastro-intestinale maligniteiten bij beide geslachten.
de temporele relatie tussen kanker en idiopathische inflammatoire myopathieën is niet duidelijk. In enkele gevallen van myositis werd een paraneoplastisch mechanisme voorgesteld. Dit was gebaseerd op de observatie van volledige remissie van myositis na resectie van een kwaadaardige tumor zonder het gebruik van corticosteroïden.
patiënten met maligne aandoeningen, in het bijzonder patiënten met hematologische maligniteiten, kunnen zich presenteren met verschillende vormen van cutane vasculitis syndromen, vasculitis beperkt tot één enkel intern orgaan, of een systemische vorm van vasculitis. Van de 1730 gevallen van hematologische maligniteiten werden acht gevallen van vasculitis gediagnosticeerd.Van de 11 gevallen van kankergerelateerde vasculitis hadden er zeven een hematologisch neoplasma en vier een solide tumor.61 beoordelingen van gepubliceerde gevallen van kankergerelateerde vasculitis toonden aan dat haarcelleukemie en longkanker de meest voorkomende maligniteiten zijn die geassocieerd worden met vasculitis.Bij 62 van de 36 gevallen van vaste tumor-geassocieerde vasculitis hadden negen patiënten longkanker (zeven gevallen van niet-kleincellige kanker en twee gevallen van kleincellige kanker).
Leukocytoclastische vasculitis is het meest voorkomende type vasculitis geassocieerd met maligniteiten. Van de 14 gevallen van kankergerelateerde vasculitis waren er zeven (50%) leukocytoclastische vasculitis. Kleine vaatvasculitis die de bloedvaten van de perifere zenuwen en spieren aantast is ook een veel voorkomende vorm van vasculitis die wordt gezien bij patiënten met maligniteiten. Vasculitis die lijkt op polyarteritis nodosa is voornamelijk geassocieerd met haarcelleukemie.Net als bij dermatomyositis zijn er meldingen geweest van patiënten die gelijktijdig vasculitis en kanker vertoonden. Van de 29 patiënten met Wegener-granulomatose vertoonden er 14 gelijktijdig kanker en vasculitis.65 andere gemelde gevallen omvatten de gelijktijdige diagnose van vasculitis en longkanker en de aanwezigheid van kleine vaatvasculitis grenzend aan maagkanker in een histologisch onderzoek van een herstelde maag.66 al deze waarnemingen suggereren een paraneoplastisch mechanisme voor het optreden van vasculitis bij patiënten met kanker.
een 2,1-voudig verhoogd risico op de ontwikkeling van maligniteiten werd gezien bij patiënten met SSc. De meest voorkomende sclerodermie geassocieerde kankers waren borst-en longkanker. Het relatieve risico op de ontwikkeling van longkanker was 8,3, en alle patiënten met sclerodermie die longkanker ontwikkelden hadden longfibrose vóór de diagnose van kanker. Borstkanker werd gelijktijdig gediagnosticeerd met sclerodermie. De meeste gevallen van borstkanker werden kort na of voor de diagnose van sclerodermie (binnen twee jaar) gediagnosticeerd. Hoewel een paraneoplastisch mechanisme voor de ontwikkeling van sclerodermie niet is gemeld, kan deze temporele relatie tussen de diagnose van borstkanker en SSc wijzen op een gemeenschappelijke genetische achtergrond, een mogelijke gedeelde oorzaak, of een paraneoplastisch syndroom.3
een paraneoplastisch sclerodermesyndroom is gemeld bij patiënten met het gedichten-syndroom. Dit syndroom komt voor bij patiënten met Iga-plasmacytoom en wordt gekenmerkt door polyneuropathie, osteolytische laesies, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie en sclerodermie-achtige kenmerken.
hypertrofische osteoarthropathie wordt in hoge mate geassocieerd met niet-SCLC. Het wordt gekenmerkt door clubbing en pijnlijke zwelling en gevoeligheid van de distale kootjes. Histologisch onderzoek onthult subperiosteaal oedeem en nieuwe botvorming langs de schachten van de tubulaire botten van de ledematen. Verbetering van de hypertrofische pulmonale osteoarthropathie is waargenomen na chemotherapie of radiotherapie.Het syndroom van Sweet is een klinische entiteit die zich manifesteert door koorts, neutrofilia en gevoelige erythemateuze coetane plaques in de armen, nek en hoofd. Musculoskeletale, pulmonale en leveraandoeningen kunnen optreden bij dit syndroom. Maligne aandoeningen, meestal acute myelogenetische leukemie, zijn in verband gebracht met dit syndroom.
auto-immune hematologische paraneoplastische syndromen omvatten auto-immune hemolytische anemie en trombocytopenie. Deze syndromen ontwikkelen zich gewoonlijk bij patiënten met chronische lymfatische leukemie en B-cellymfoom als gevolg van de secretie van zowel warme als koude anti-rode bloedcellen en anti-bloedplaatjes auto-antilichamen.7071
polycythemie, als gevolg van de uitscheiding van erytropoëtine, is in verband gebracht met niercelcarcinoom, sarcomen en feochromocytomen.Paraneoplastische syndromen van het zenuwstelsel komen niet vaak voor en komen voor bij 1% van de patiënten met maligne aandoeningen.Deze syndromen zijn het resultaat van activering van auto-immuunmechanismen. De genuitdrukking van onconeural antigenen kan in de generatie van anti-onconeural autoantibodies resulteren, die tot diverse neurologische syndromen leiden.Encefalomyelitis is een ontstekingsziekte van het zenuwstelsel. Het is gemeld bij patiënten met SCLC en anti-Hu antilichamen. Het ontstekingsproces kan invloed hebben op de dorsale ganglia, het ruggenmerg, het autonome en perifere zenuwstelsel.387475
van de patiënten met SCLC vertoont 1-3% Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS). Proximale spierzwakte, autonome disfunctie en betrokkenheid van de schedelzenuwen kenmerken deze aandoening.In de sera van patiënten met LEMS zijn anti-voltage omheinde calciumkanaalantilichamen gevonden. Ze binden de actieve zone van de presynaptische cholinerge synapsen en blokkeren de ingang van calcium die nodig is voor de afgifte van acetylcholine.
motorische, sensorische of autonome perifere neuropathie kan zich ontwikkelen bij patiënten met kanker. Patiënten met SCLC die hoge titers anti-Hu antilichamen genereren ontwikkelen een acute vorm en snel progressieve sensorische neuropathie van alle ledematen. Als alternatief kunnen zij zich presenteren met autonome polyneuropathie die zich manifesteert als gastroparese, orthostatische hypotensie of urineretentie.De motorische perifere neuropathieën geassocieerd met het anti-Hu-syndroom zijn onder meer het syndroom van Guillain-Barré bij patiënten met de ziekte van Hodgkin en neuropathie voor anterieure hoorncellen bij patiënten met lymfoom.
een perifere polyneuropathie wordt gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten met Waldenström ‘ s macroglobulinemie. In de meeste van deze gevallen bindt de monoklonale component een glycuronylsulfaat-epitoop op een myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG). De binding van anti-MAG aan perifere zenuwen resulteert in de ontwikkeling van demyeliniserende perifere neuropathie.Patiënten met multipel myeloom kunnen perifere sensorimotorische polyneuropathie ontwikkelen als gevolg van binding van IgG-of Iga monoklonale eiwitten Aan 58, 43 en 8 kDa humane endoneuriumantigenen.
het syndroom van Stiff man wordt gekenmerkt door ernstige spasme van de skeletspieren. Het is gemeld bij patiënten met SCLC, borstkanker en thymoom en bleek geassocieerd te zijn met anti-amphifysine antilichamen. Deze autoantibody reageert met een 128 kDa-eiwit op de synaptische terminal die de eiwitadapter AP2 en dynamin van de vesiclekern bindt. De binding van deze autoantilichaam aan amphifysine voorkomt de afgifte van neurotransmitters.Neuromyotonie is een andere klinische entiteit die wordt gekenmerkt door stijfheid en langdurige activiteit van spieren. Het is geassocieerd met het anti-Hu antilichaam.75
verschillende paraneoplastische syndromen van de nieren zijn gemeld. Membraneuze nefropathie, een klinische entiteit die zich manifesteert door nefrotisch syndroom, is sterk geassocieerd met maligniteiten. Tweeëntwintig procent van de gevallen van idiopathische membraneuze nefropathie werden gevonden om kanker, meestal long -, colon-en maagkanker te hebben. Een afzetting van kanker geassocieerde antigenen is gevonden in het keldermembraan van sommige patiënten met kanker geassocieerde membraneuze nefropathie.
patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten, en in het bijzonder Hodgkinlymfoom, ontwikkelen ook nefrotisch syndroom, maar de histologische kenmerken zijn die van een minimale verandering van de ziekte. Er is gemeld dat tot 50% van de patiënten met Hodgkinlymfoom minimale verandering glomerulopathie kan ontwikkelen. Andere renale paraneoplastische syndromen omvatten de ontwikkeling van snel progressieve glomerulonefritis bij patiënten met plasmacelaandoeningen en focale en segmentale glomerulonefritis bij patiënten met T-cellymfoom.80
de gegevens suggereren dat maligne transformatie geassocieerd kan zijn met dysregulatie van het immuunsysteem, activering van B-en T-cellen en het genereren van een breed scala aan pathogene auto-antilichamen die resulteren in de ontwikkeling van verschillende klinische entiteiten.
reuma na chemotherapie
patiënten met maligne aandoeningen kunnen reumatische manifestaties ontwikkelen na chemotherapie. Het eerste rapport van dit verband tussen chemotherapie en reuma werd beschreven onder acht patiënten met borstkanker die werden behandeld met adjuvante chemotherapie. Alle patiënten kregen cyclofosfamide in combinatie met methotrexaat en fluorouracil of doxorubicine en fluorouracil. Reumatische symptomen traden op 2-16 maanden na het voltooien van de chemotherapie en omvatten myalgie, artralgie, artritis, periarticulaire zwelling en tenosynovitis. Bij alle patiënten was de bezinkingssnelheid van de erytrocyten normaal en werd reumatoïde factor niet gedetecteerd in hun sera.81
latere studies hebben een vergelijkbaar verband gemeld tussen chemotherapie voor borstkanker en reuma.8283 dit syndroom werd ook waargenomen bij patiënten met eierstokkanker en non-Hodgkinlymfoom.8384 in een overzicht van 23 gevallen van vrouwen met borstkanker die reuma ontwikkelden na chemotherapie, ontwikkelde één patiënt SLE. Die patiënt had echter auto-immuunhemolytische anemie voordat de diagnose van borstkanker werd gesteld, wat erop wijst dat chemotherapie auto-immuunmechanismen kan activeren.Er is ook opgemerkt dat chemotherapie reumatische symptomen kan verergeren bij patiënten die klachten hadden vóór de chemotherapie.
het mechanisme van dit syndroom is niet duidelijk en kan multifactorieel zijn. Mogelijke mechanismen omvatten steroïde terugtrekking, vroege menopauze, of bijwerkingen van cyclofosfamide en andere chemotherapie agenten.86 negen van de 23 patiënten uit de Warner-serie85 ontwikkelden hun reumatische symptomen kort na het begin van de behandeling met tamoxifen. In een ander onderzoek ontwikkelden drie patiënten inflammatoire polyartritis na behandeling met tamoxifen.Na behandeling met andere chemotherapiemiddelen kunnen zich reumatische en auto-immuunkenmerken ontwikkelen. Het fenomeen van Raynaud kan optreden na behandeling met bleomycine, vinblastine en cisplatine.88digitale ischemie en necrose zijn in verband gebracht met 5-fluorouracil.SSC-achtige ziekte is gemeld na behandeling met bleomycine. Raynaud ‘ s fenomeen, huidverdikking en longfibrose kenmerken deze entiteit.
behandeling van neoplastische ziekten met immunomodulerende middelen kan resulteren in een toestand van auto-immuniteit. De behandeling met Interferon α is in verband gebracht met de vorming van auto-antilichamen en de inductie van auto-immuunziekten.Auto-antilichamen tegen de schildklier, waaronder antithyroglobuline en antithyroïdperoxidase, en auto-antilichamen geassocieerd met auto-immune hepatitis, zijn waargenomen tijdens en na behandeling met interferon.Evenzo kunnen symmetrische polyartritis, SLE en andere auto-immuunziekten zich ontwikkelen na behandeling met interferon.91-93
verscheidene gevallen van patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen, waaronder chronische myeloïde leukemie en essentiële trombocytose, ontwikkelden SLE na behandeling met interferon α en interferon γ.91-93 zevenentwintig (20%) van de 137 patiënten met chronische myeloïde leukemie of essentiële trombocytose ontwikkelden reumatische symptomen93 na behandeling met interferon. Tijdens de behandeling met interferon hadden 18 (72%) van de 25 patiënten met chronische myeloïde leukemie een positiviteit voor antinucleaire antilichamen. Hiervan meldden 15 symptomen gerelateerd aan reumatische aandoeningen en drie patiënten voldeden aan de classificatiecriteria voor SLE. In een andere studie ontwikkelde 19% van de 135 patiënten met maligne carcinoïdsyndroom auto-immuunziekten, waaronder auto-immuunziekten van de schildklier, SLE, pernicieuze anemie en vasculitis.De gegevens wijzen erop dat behandeling met interferon de ontwikkeling van auto-immuniteit kan teweegbrengen en niet gebruikt mag worden bij patiënten met klinische kenmerken en laboratoriumkenmerken die op auto-immuunziekten duiden.
