hoewel diverse strategieën—van caloriebeperking tot genetische manipulatie-bewezen hebben de levensduur van modelorganismen in het laboratorium te verlengen, genieten deze dieren niet noodzakelijkerwijs een langere periode van gezondheid. (Zie ” kwantiteit of kwaliteit?”) Uiteindelijk moeten onderzoekers die veroudering bestuderen niet alleen leren hoe ze het leven kunnen verlengen, maar ook hoe ze leeftijdsgerelateerde ziekten en fysieke achteruitgang kunnen voorkomen.
“het doel zou zijn om de gezondheidsspanne te vergroten, niet de levensduur”, zegt Rossi. “Er is niets leuk aan het leven om echt oud te zijn als je gezondheid afneemt tot het punt dat het niet langer leuk is om te leven.”
schadebeperking
naarmate DNA zich vermenigvuldigt, maken de cellulaire machines die bij het proces betrokken zijn fouten, wat leidt tot veranderingen in de DNA-sequentie. Mutagenen zoals reactieve zuurstofspecies (ROS) of UV-straling kunnen ook DNA beschadigen. De meeste van de tijd, herstellen de mechanismen van de DNA-reparatie de schade, maar fouten glijden door en accumuleren als een organisme veroudert. Het verouderen is ook verbonden met de verslechtering van de reparatiemachines van DNA, toestaand permanente fouten om gemeenschappelijker in oudere organismen te worden.Tami TOLPAOnce DNA is te beschadigd, cellen doden zichzelf of gaan in een niet-replicerende toestand, een proces dat senescentie wordt genoemd. Het verlies van cellen kan tot weefselatrofie en dysfunctie leiden. En senescente cellen, hoewel grotendeels slapende, kunnen eigenlijk versnellen het verouderingsproces door het afscheiden van ontstekingscytokines gedacht bij te dragen aan atherosclerose en andere veroudering-gerelateerde ziekten. Bovendien tonen de de steigerproteã nen van DNA die typisch helpen het genoom stabiliseren veranderingen met leeftijd, die tot verminderde celdeling, verhoogde senescentie, en andere het verouderen verwante processen bijdragen.Hoewel het onduidelijk is hoe DNA-schade precies bijdraagt aan veroudering, is het zeker dat de schade en mutaties bijdragen aan kanker, zegt Jan Vijg, een geneticus aan het Albert Einstein College Of Medicine in New York City. “Er is deze exponentiële toename van het risico op kanker tijdens het ouder worden, dus het is helemaal niet onwaarschijnlijk . . . die accumulatie van schade aan het genoom is echt een belangrijke factor hier,” zegt hij.Ziekten bij de mens die voortijdig verouderen wijzen ook op de rol van DNA-herstel-en stabilisatiemechanismen in het verouderingsproces. Bijvoorbeeld, hebben de mensen met het syndroom van Hutchinson-Gilford progeria veranderingen in een gen dat steigerproteã nen codeert genoemd nucleaire lamins en lijden aan haaruitval, een oud uiterlijk, visie verslechtering, en atherosclerose als kinderen. In een ander voorbeeld, Werner syndroom patiënten, die symptomen van geavanceerde veroudering als tieners ontwikkelen, hebben veranderingen in een gen betrokken bij de reparatie van DNA. (Zie ” het voeden van de verouderende hersenen.”)
het verouderen is verbonden met de verslechtering van de reparatiemachines van DNA, toestaand permanente fouten om gemeenschappelijker in oudere organismen te worden.
maar hoe DNA-schade leidt tot veroudering bij normale volwassenen blijft een open vraag. “We hebben prachtige sequencingmethoden van de volgende generatie, en we kunnen het DNA dat we isoleren van een weefsel sequencen. Maar dat zal ons niet veel helpen omdat mutaties willekeurig zijn, en ze zullen verschillen van cel tot cel, ” zegt Vijg, die nu probeert te begrijpen hoe dergelijke mozaïeken van cellen samenwerken om veroudering te veroorzaken. – Kate Yandell
epigenetische verschuivingen
begin jaren negentig bestudeerde Jean-Pierre Issa, vervolgens aan de Johns Hopkins University, veranderingen in DNA methylering in darmkankercellen toen hij merkte dat de epigenetische kenmerken in de loop van de tijd veranderden—niet alleen in tumorcellen, maar ook, in mindere mate, in een verscheidenheid aan gezonde cellen. Inderdaad, heeft het in kaart brengen van methylation van DNA in menselijke cellen aangetoond dat sommige gebieden van het genoom met leeftijd hypermethyleerd worden, terwijl anderen verminderde methylation tonen. Histone wijzigingen, een ander type van epigenetisch teken, zijn ook getoond om met leeftijd in sommige menselijke weefsels te veranderen.
© Tami TOLPAThese veranderingen gebeuren door fouten tijdens het proces van replicatie of DNA-schadeherstel. Tijdens replicatie worden methylation van DNA en histone wijzigingen niet altijd perfect gereproduceerd. Wanneer DNA beschadigd is, moeten reparatieproteã nen vaak epigenetische tekens verwijderen om toegang te krijgen tot het beschadigde genetische materiaal en het te herstellen. Epigenetische tekens kunnen dan worden weggelaten of onjuist worden vervangen.De vraag is nu of deze epigenetische veranderingen veroudering beïnvloeden. “Is dit een epifenomenon dat gebeurt alleen maar omdat we ouder worden, of is het eigenlijk het veroorzaken van symptomen of ziekten van veroudering en het beperken van de levensduur?”zegt Issa, die nu de epigenetica van kanker en veroudering bestudeert aan de Temple University in Philadelphia, Pennsylvania.Het is bekend dat epigenetische veranderingen bijdragen aan kanker, en er is intrigerend bewijs uit diermodellen dat veranderingen in histonmodificaties de veroudering beïnvloeden. Bijvoorbeeld, het verbieden van een Histon demethylase enzym verlengt de levensduur in Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), terwijl veranderingen aan proteã nen betrokken bij het methyleren histones leidt tot langer levende vliegen (PNAS, 107:169-74, 2010) en wormen (Nature, 466:383-87, 2010). Evenzo, kan het veranderen van acetylation levensduur in gist beà nvloeden. (Zie “Weiwei Dang: epigenetica bij veroudering.”) Issa is momenteel op zoek naar medicijnen die DNA methylatie in kanker kunnen moduleren en hoopt dat ze op een dag kunnen vertragen veroudering.
maar veranderingen in de DNA-methylering met de leeftijd zijn niet uniform, merkt hij op. “We winnen op sommige sites, en we verliezen op andere sites,” Issa zegt. Het simpelweg schrappen of overexpresteren van methyltransferasen zal onvoldoende zijn om de methylatiepatronen van jongeren te herhalen. – Kate Yandell
telomeer problemen
© Tami TOLPAA bijzonder invloedrijke vorm van DNA schade treedt op bij telomeren, de repetitieve sequenties die cap chromosomen en verkorten met de leeftijd. Terwijl de kiem en de stamcellen een enzym genoemd telomerase uitdrukken dat telomeren aanvult, krimpen de telomeren van de meeste cellen met elke afdeling, toe te schrijven aan het feit dat de polymerase van DNA de einden van chromosomen niet volledig kan herhalen. Als telomeren te veel krimpen of beschadigd zijn, ondergaan de cellen apoptosis of gaan senescentie in.Telomeerschade heeft duidelijke effecten op veroudering. Muizen met korte telomeren hebben verminderde levensduur en verminderde stamcel-en orgaanfunctie, terwijl muizen waarvan telomerase wordt verbeterd in volwassenheid leeftijd langzamer (EMBO Mol Med, 4: 691-704, 2012). Bij mensen wordt gemuteerd telomerase geassocieerd met aandoeningen waarbij orgaandisfunctie en verhoogd kankerrisico betrokken zijn (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).In de afgelopen jaren hebben onderzoekers ook aangetoond dat telomeren het doelwit zijn van door stress veroorzaakte DNA-schade (nat Comm, 3:708, 2012). “Om redenen die we nog niet echt begrijpen, zijn ze zeer gevoelig voor externe stress, meer dan de rest van het genoom,” zegt João Passos, een onderzoeker aan het Newcastle University ‘ s Institute for Ageing in het Verenigd Koninkrijk
wanneer telomeren beschadigd zijn, zijn ze moeilijk te herstellen. Ze beschermen chromosomen tegen samensmelting met elkaar door eiwitcomplexen aan te werven die shelterinen worden genoemd die overijverige DNA-reparatieproteã nen verhinderen losse eindjes te verwarren met dubbelstrengsonderbrekingen. Dit kan reparatieproteã nen ook verhinderen toegang te krijgen tot legitieme schade van DNA, nochtans, die tot celdood of senescentie leiden.Telomeren kunnen bijzonder gevoelig zijn voor DNA-schade om het lichaam tegen kanker te beschermen, suggereert Passos. Omdat ze onevenredig beschadigd zijn door stressoren, en omdat telomeerschade zo vaak tot senescentie leidt, kunnen ze als kanaries in kolenmijnen zijn, die cellen waarschuwen dat er kankerverwekkende stoffen aanwezig zijn. Telomeren kunnen in feite DNA-schadesensoren zijn die celproliferatie uitschakelen in tijden van stress, zegt Passos. Dit is een tweesnijdend zwaard, omdat senescentie het risico op kanker verlaagt, maar ook leidt tot symptomen van veroudering. – Kate Yandell
in de plooien
hangt het leven af van de juiste eiwitfunctie. En een goede eiwitfunctie draait allemaal om het juiste eiwitvouwen. Misvormde proteã nen worden vaak onbruikbaar gemaakt en kunnen samen met andere misfolded proteã nen in cellen klonteren. Het is nog niet duidelijk of eiwit verkeerd vouwen leidt tot veroudering, maar het lijkt erop dat het een bijna onvermijdelijke fysiologische realiteit dat de twee samenvallen. Om belediging aan verwonding toe te voegen, brengt het vooruitgaan van leeftijd ook de daling van moleculaire chaperones over die in het vouwproces helpen en van beschermende wegen die normaal misfolded proteã nen van cellen helpen.”The big open question is whether the accumulation of misfolded protein aggregates is the cause or consequence of the aging process,” zegt Claudio Soto, een neurowetenschapper aan de University of Texas Health Science Center in Houston die de effecten van misfolded protein aggregations in the brain bestudeert. “De hypothese is dat er misschien een wijdverspreide accumulatie van verkeerd gevouwen eiwit aggregaten die alle cellen in het lichaam, en dat produceert progressieve disfunctie van cellen in het lichaam die leidt tot veroudering.”
het modelorganisme C. elegans heeft verleidelijke aanwijzingen opgeleverd die kunnen helpen bij het beantwoorden van de kip-of-ei vraag met betrekking tot eiwit verkeerd vouwen en veroudering. Northwestern University moleculair bioloog Richard Morimoto en collega ‘ s toonden aan dat de proteostase-machines van de worm, die moleculaire chaperones, stress-respons transcriptiefactoren en eiwitafbrekende enzymen omvat, zeer vroeg beginnen af te breken in de levensduur van het dier van drie weken (PNAS, 106:14914-19, 2009). “Wat interessant is, is dat dit heel vroeg in de volwassenheid gebeurt”, zegt Morimoto. “Je ziet deze veranderingen binnen enkele dagen nadat je volwassen bent geworden.”
Soto zegt dat problemen met eiwitvouwen centraal kunnen staan in de veelheid van moleculaire deficiënties die een ouder lichaam kenmerken. Het normale eiwitvouwen is immers noodzakelijk voor genexpressie, enzymfunctie en een groot aantal andere cruciale fysiologische gebeurtenissen. “Dit kan de verschillende processen verenigen”, zegt hij.
en als eiwitmisfolding een soort van spil is bij veroudering, kan het corrigeren ervan een manier zijn om een groot aantal leeftijdsgerelateerde aandoeningen af te wenden of zelfs zelf te verouderen, voegt Soto eraan toe. “Het goede nieuws is dat, als dat het geval is, je zou kunnen voorstellen echt ingrijpen in deze en het vertragen van het verouderingsproces.”- Bob Grant
The Goldilocks Organelle
© Tami TOLPAThe free-radical theory of aging, developed in the 1950 ‘ s, proposes that reactieve oxygen species (ROS) cause aging by creaking global cellular damage. Als één van de belangrijkste bronnen van ROS, mitochondria—en, specifiek, Ros verwondingen aan deze organellen en hun DNA—worden verondersteld om ook een rol in het verouderen te spelen. “Het is een van de robuuste theorieën van veroudering”, zegt Gerald Shadel, die mitochondria studeert aan Yale University. Vaak, zegt hij, is het wat in je opkomt als mensen denken aan de moleculaire en cellulaire mechanismen van veroudering. En hoewel er enig bewijs is dat het ondersteunt, ” is er nu veel bewijs tegen dat concept.”
vanaf de jaren 1990 namen wetenschappers die modelorganismen bestudeerden fenomenen waar die in tegenspraak waren met de theorie van de vrije radicalen. Bijvoorbeeld, enzymen die de productie van ROS blokkeren verlengden de levensduur van muizen niet; in wormen, de nadruk op de mitochondriën in een bepaald stadium van ontwikkeling daadwerkelijk verhoogde levensduur; en, zoals de groep Shadelâ € ™ s toonde in 2011, ramping up mitochondriale ROS verlengde levensduur in gist (Cell Metab, 13:668-78, 2011). “Het lijkt erop dat Ros-signalering belangrijk is voor de normale fysiologie”, zegt Shadel.
dit bewijs draagt bij tot een nieuwe kijk op oxidatieve schade aan mitochondriën. “Als de schade niet te ernstig is, is er een soort beschermende reactie”, zegt Toren Finkel, een verouderingsonderzoeker bij het National Heart, Lung, and Blood Institute. “Wat je niet doodt, maakt je sterker.”
er is echter een limiet aan de hoeveelheid schade die de organel aan kan, en mitochondriale disfunctie kan goed bijdragen aan veroudering. Recent bewijs bij muizen toont aan dat mutaties in mitochondriaal DNA verbonden zijn met een verkorte levensduur (Sci Rep, 4:6569, 2014). “Het is in overeenstemming met dit idee dat misschien van het metabolisme krijg je oxidatieve stress, je krijgt dan DNA-schade, dan dat de daling van de mitochondriale functie maakt ons leeftijd,” zegt Finkel. “Ik denk dat er nog veel aan de hand is .”
vanaf de jaren 1990 observeerden wetenschappers die modelorganismen bestudeerden fenomenen die in tegenspraak waren met de theorie van de vrije radicalen.
Shadel zegt dat de rol van mitochondriën bij veroudering waarschijnlijk niet beperkt is tot ROS of zelfs DNA-schade. Gezien de brede betrokkenheid van de organellen bij metabolisme, ontsteking en epigenetische regulatie van nucleair DNA, zegt Shadel: “ik denk dat ze centrale integrators zijn van veel van de routes die we hebben betrokken bij veroudering.”- Kerry Grens
stamcellen
gezonde volwassenen produceren dagelijks ongeveer 200 miljard nieuwe rode bloedcellen om hetzelfde aantal te vervangen dat elke 24 uur uit de bloedsomloop wordt verwijderd. Maar de snelheid van de bloedcelproductie neemt af met de leeftijd. Om deze en andere redenen, rond 10 procent van de mensen leeftijd 65 en ouder zijn bloedarmoede. De wetenschappers homing nu op hoe hematopoietic stamcellen (HSCs) en andere stam-celpopulaties verminderde regeneratieve capaciteit met leeftijd tonen. (Zie” In Old Blood”, The Scientist, Augustus 2014.”It’ s a bit of a mystery as to why these self-renewing cells in different tissues stop working,” zegt geneticus Norman Sharpless van de University of North Carolina aan de Chapel Hill School Of Medicine. “De aard van moleculaire veroudering op cellulair niveau is niet volledig bekend.”
© Tami Tolpa hoewel HSC ‘ s gedurende langere tijd inactief of rustig blijven, blijven ze kwetsbaar voor DNA-schade. En tijdens deze perioden van rust in muis HSC ’s verzwakken DNA-schaderespons en herstelpaden, rapporteerden Derrick Rossi en zijn collega’ s van Harvard onlangs (Cell stam Cell, 15:37-50, 2014). Deze verminderde capaciteit voor DNA-schadeherstel kan schadelijke mutaties laten blijven hangen. “Wat we ontdekten is dat dit luxe leven op de bank ongeveer net zo schadelijk is voor de gezondheid van een HSC als het leven dat voortdurend op de bank wordt doorgebracht,” zegt Rossi.
onderzoekers hebben ook epigenetische veranderingen, zoals locus-specifieke veranderingen in DNA methylering, gekoppeld aan het verminderde regeneratieve vermogen van stamcellen met de leeftijd. En leeftijdsgerelateerde verschuivingen in het milieu waarin stamcellen zich verdelen en differentiëren, de stamcelniche genaamd, kunnen ook bijdragen aan stamcelveroudering. Bijvoorbeeld, zoals Hartmut Geiger van de Universiteit van Ulm, Duitsland, en zijn collega ‘ s in 2012 toonden, beïnvloeden leeftijdsgerelateerde veranderingen in ondersteunende nichecellen hematopoietic voorlopercelpopulaties: jonge micro-omgevingen bevorderden meer homogene groepen cellen in vergelijking met oudere groepen (PLOS ONE, doi: 10.1371 / journal.pone.0042080, 2012).
precies waarom en hoe stamcellen vertragen met de leeftijd is nog steeds een raadsel. “Iedereen heeft een favoriete theorie”, zegt Sharpless, maar ” het is een soort open vraag.”- Tracy Vence
Cell talk
stamcellen en andere cellen die schade en afname ondergaan, verouderen niet afzonderlijk. Onderzoekers vinden dat sommige processen van veroudering van invloed zijn op de afgifte van toezichthouders die circuleren in het bloed. “Ooit dacht iedereen: cellen worden gewoon oud en sterven”, zegt Paul Robbins van het Scripps Research Institute. “Maar de cellen doen meer dan alleen sterven. Ze doen negatieve dingen,en ze volharden.”
© Tami TOLPAOne een dergelijke regulator is groeidifferentiatiefactor 11 (GDF11), die de genexpressiepatronen regelt die de front-to-back oriëntatie in zoogdierembryo ‘ s bepalen en meetbaar afneemt met de leeftijd. Onlangs heeft een team van onderzoekers van de Harvard Medical School zich chirurgisch aangesloten bij jonge en oude muizen – een klassieke techniek genaamd parabiose-om de rollen van door bloed overgedragen factoren bij veroudering te onderzoeken. Amy Wagers, Richard Lee en hun collega ‘ s vonden dat jong bloed sommige verloren functies in de harten, hersenen en skeletspieren van oudere muizen kan herstellen, en dat deze effecten kunnen worden gerepliceerd door oude muizen te behandelen met GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; wetenschap, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
de onderzoekers werken nu aan het opsporen van de bronnen van circulerend GDF11 en aan het begrijpen van de mechanismen waarmee het verouderingsweefsels remodelleert. Een andere belangrijke vraag is: “Hoe consistent is dit bij zoogdieren”, zegt Lee, ” want dan kunnen de dingen die we bij muizen doen relevanter worden voor de mens.”
het team verzamelt bloedmonsters van zoogdieren van verschillende leeftijden—” alles van katten tot koeien ” en andere landbouwhuisdieren, zegt Lee—om hun GDF11-niveaus te onderzoeken. Ze hopen ook een gevoeligere methode te ontwikkelen om het eiwit bij mensen te meten, om verbanden tussen GDF11-niveaus en verouderingsgerelateerde ziekten te testen.
andere wetenschappers richten zich op de transcriptiefactor NF-kB, een centrale activator van ontstekingen, als aanjager van veroudering. Overactivatie van NF-kB kan leiden tot senescente cellen om cytokines vrij te geven die ontsteking stimuleren en tot verdere degeneratie leiden, zelfs in wijdverbreide delen van het lichaam. “Het lijkt erop dat met bijna alles wat NF-kB activeert, als je het vermindert, het veroudering verbetert,” zegt Robbins. Hij en zijn collega ‘ s hebben aangetoond dat remming van NF-kB cel senescentie kan voorkomen bij muizen die voortijdig verouderen als gevolg van defecten in DNA-herstel (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). “om te zien of we de bijdrage van wat er gebeurt in een cel kunnen begrijpen versus de bijdrage van wat die cel afscheidt die cellen op afstand beïnvloedt,” zegt hij. – Molly Sharlach
correctie (2 maart): dit verhaal is bijgewerkt om Norman Sharpless correct te identificeren als een geneticus, geen klinische geneticus. De wetenschapper betreurt de fout.
