mesangiale cellen spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van glomeruli, in samenwerking met podocyten en endotheelcellen tot een functionele filtratie-eenheid. In dit nummer van JASN identificeren twee papers1, 2 transcriptiefactoren die nodig zijn voor mesangiale celfunctie en bijgevolg glomerulaire tuft-ontwikkeling.
de Glomerulogenese begint bij het begin van de nefrogenese. De nefronvoorlopercellen worden progressief aangeworven om een epitheliaale structuur genoemd de nierblaasjes te creëren. De recente gegevens suggereren dat de timing en de positie van celwerving kritiek zijn: voorlopercellen die laatste en proximaal aan de nierblaasjes worden aangeworven zijn voorbestemd om podocyt en pariëtale epitheliale voorlopers te worden.3 als deze structuur rijpt tot een S-vormige tubulus, de podocyt en pariëtale epitheliale voorlopers worden de proximale staart (figuur 1). Endothelial” tipcel ” stamcellen migreren in de proximale spleet van de staart van de omringende capillaire plexus (een proces genoemd het kiemen angiogenese) om de eerste glomerular capillaire buis te vormen. FoxD1 + mesangial precursors migreren ook in de spleet. Het wordt algemeen aanvaard dat VEGFA afgescheiden door podocyte precursoren endotheliale precursoren rekruteert, die pdgfb afscheiden om mesangiale precursoren te rekruteren (herzien in ref. 4). Naarmate de proximale S-vormige tubulus zich verbreedt, doet de capillaire buis dat ook en wordt uiteindelijk een ingewikkelde capillaire tuft.
mesangiale cellen waren om verschillende redenen notoir moeilijk te bestuderen. De histologische parameters worden gebruikt om mesangial tekorten te beoordelen worden niet gemakkelijk gekwantificeerd, en functionele analyses ontbreken. Geà soleerde mesangiale cellen dedifferentieren snel in cultuur, en de beschikbare vereeuwigde mesangiale cellijnen zijn ook ongedifferentieerd. Verder en misschien het belangrijkst, is er een gebrek aan hulpmiddelen in vivo, zoals mesangial cel–specifieke Cre lijnen in muizen, die celtype–specifieke wijziging/observatie in vivo toestaan. Hoewel de eencellige experimenten RNAseq in de zich ontwikkelende en rijpe nier zijn uitgevoerd, zijn de genen die uniek in mesangial cellen worden uitgedrukt die voor een Cre of fluorescente verslaggeverslijn geschikt zouden kunnen zijn nog niet beschreven. Pogingen om genfunctie in mesangiale cellen te bestuderen gebruiken vaak de foxd1-cre muislijn. FoxD1 + – cellen vormen een populatie van voorlopercellen die leiden tot nierstroma, pericytes, vasculaire gladde spiercellen en mesangiale cellen. Typisch, zijn de genen die voorwaardelijk worden geschrapt aanwezig in alle of sommige van de foxd1+ – voorlopercellen en hun derivaten, die een probleem vormen wanneer het proberen om celtype–specifieke rollen toe te wijzen. In het bijzonder,zijn corticale stromale cellen instrumenteel in het bevorderen van nefrondifferentiatie, worden 7 en pericytes vereist voor microvasculaire integriteit.8,9 Zo kan deletie van een gen uit FoxD1+ cellen mogelijk leiden tot verminderd nefronaantal, nefron tubulaire afwijkingen, vasculaire bloeding en/of peritubulaire capillaire zeldzaamheid die secundair defecten in glomeruli en het mesangium kunnen veroorzaken. Bijvoorbeeld, zal een significante vermindering van nefronaantal en niermassa hyperfiltratie van overblijvende glomeruli veroorzaken, die uiteindelijk, tot glomerulosclerose kan leiden. Bovendien, wordt FoxD1 uitgedrukt in sommige podocyten zo vroeg als late stadia van glomerulogenese, verdere complicerende gegevensinterpretatie.10,11 ondanks deze tekortkomingen, wanneer zorgvuldig uitgevoerd, kunnen de studies van genfunctie gebruikend de FoxD1-cre (of andere stromale cre lijn) interessante facetten van mesangial celfunctie onthullen.
in het werk van Grigorieva et al., 1 de auteurs onderzoeken de rol van GATA3, een transcriptiefactor uitgedrukt door de ureterische knop en FoxD1+-stromale cel voorlopercellen tijdens ontwikkeling en hun derivaten in volwassenheid. Van homozygote GATA3-verlies is bekend dat het renale agenese bij muizen veroorzaakt.12 dit defect, dat wordt toegeschreven aan zijn rol in de ureterische knop, sluit studie van GATA3 in latere ontwikkelingsstadia en in bijkomende celtypen uit. In deze studie, vinden de auteurs dat de haploinsufficiency van GATA3 in muizen tot kleine glomeruli leidt, een defect dat zij vinden toe te schrijven aan verminderd binnendringen en proliferatie van mesangial cellen in het ontwikkelen van glomeruli. De glomeruli hebben bijgevolg het aantal capillaire lussen verminderd. Interessant, blijft het aantal mesangial cellen verminderd in volwassen glomeruli. Een eerdere studie heeft aangetoond dat mesangiale celbeschadiging en-verlies bij volwassenen kan worden gecorrigeerd door herpopulatie door cellen die worden gerekruteerd uit het juxtaglomerulaire apparaat,13 wat blijkbaar niet voorkomt bij deze mutanten. Dus, GATA3 ‘ s functie in mesangiale ingress en/of proliferatie moet blijven bestaan in de volwassenheid en / of in de juxtaglomerulaire apparaat–afgeleide voorlopercellen. Alternatief, kan er een kritieke tijdsperiode voor mesangial binnendringen en hun capaciteit zijn om normale capillaire het lussen te bevorderen.
een andere belangrijke bevinding van Grigorieva et al.1 is dat GATA3 een robuuste marker is van gezonde en zieke mesangiale kernen in zowel muis als menselijke glomeruli. Deze nucleaire localisatie staat voor gemakkelijke kwantificering van mesangial celaantal toe, die kwesties van celsegmentatie vermijden die beleaguer inspanningen gebruikend cytoplasmic en membraantellers. De nauwkeurige mesangial celkwantificatie heeft groot potentieel in klinische toepassingen, omdat het zou kunnen worden gebruikt om ontwikkelingsdefecten evenals verworven nierziekten met verhoogde mesangial cellen of mesangial uitbreiding beter te beoordelen. Een laatste intrigerende bevinding is dat de GATA3-expressie in de meerderheid van prolifererende mesangiale cellen in experimentele mesangiale proliferatieve GN en geduldige biopten van IgA nefropathie wordt verhoogd. Toekomstige experimenten om de rol van GATA3 in proliferatie of reactie op letsel aan het licht te brengen zullen van groot belang zijn.
in het werk van Nelson et al., 2 de auteurs bestudeerden de transcriptiefactor EBF1 in glomerulaire ontwikkeling. Hun eerdere studies hadden aangetoond dat EBF1 knockout muizen hebben kleine nieren met glomerulosclerose en verminderde capillaire complexiteit.14 omdat EBF1 in foxd1+ voorlopercellen, mesangial cellen, en podocytes wordt geproduceerd, produceerden zij muizen met voorwaardelijke schrapping van EBF1 gebruikend FoxD1-cre en Podocin-cre. Alleen verwijdering met behulp van de FoxD1-cre leidt tot muizen met kleine nieren en verminderde filtratie. Deze mutanten hebben een uitgebreid interstitium en kleine sclerotische glomeruli met minder capillaire lussen, de laatste consistent met een rol voor EBF1 in mesangiale cellen. De exploratie van het onderliggende mechanisme gebruikend mesangial cellen die van gemuteerde muizen worden geà soleerd onthulde dat prostenoids en COX2 uitdrukking via een indirect mechanisme worden verminderd. Voorts vonden zij dat de induceerbare uitdrukking van COX2 gedeeltelijk het fenotype van de EBF1 mutanten redde, waardoor de grootte van glomeruli werd vergroot. Aanvullende mechanistische en functionele studies zullen nodig zijn om deze interessante bevinding te begrijpen en de rollen van prostenoïden en COX2 in glomerulaire ontwikkeling te ontleden.
in beide studies leidt het defect in mesangiale cellen tot een verstoorde ontwikkeling van de capillaire tuft. Hoe mesangiale cellen echt capillaire plexusvorming en looping veroorzaken blijft een openstaande vraag in het veld. Verder zijn de chemotactische en klevende interacties die deze processen zouden kunnen aandrijven onduidelijk. Vermoedelijk kunnen mesangiale celuitsteeksels verankeren in het glomerulaire keldermembraan. Muizen met mutaties in laminine-subeenheid α5 hebben onder andere de glomerulaire capillaire looping verminderd, wat erop wijst dat laminine mesangiale celadhesie bemiddelt.15 bovendien, na de aanvankelijke plexusvormen, zijn er waarschijnlijk volgende stappen om de uitgebreid lus capillaire tuft tot stand te brengen die uitgebreide remodellering van mesangial-GBM en mesangial-endothelial interactie kan impliceren. Toekomstige studies die de driedimensionale structuur van glomerulaire lusontwikkeling en mesangiale arborisatie karakteriseren en de moleculaire signalen die deze processen aandrijven zullen waarschijnlijk nieuwe aspecten van glomerulaire ontwikkelingsstoornissen onthullen.
