Organolithiumreagens

de C-Li-binding in organolithiumreagentia is sterk gepolariseerd. Als gevolg hiervan trekt de koolstof het grootste deel van de elektronendichtheid aan in de binding en lijkt het op een carbanion. Zo zijn organolithiumreagentia sterk basisch en nucleofiel. Enkele van de gemeenschappelijkste toepassingen van organolithiumreagentia in synthese omvatten hun gebruik als nucleofielen, sterke basissen voor deprotonatie, initiator voor polymerisatie, en uitgangsmateriaal voor de voorbereiding van andere organometallic samenstellingen.

als nucleofiel

Carbolithiatiereactie

als nucleofielen ondergaan organolithiumreagentia carbolithiatiereacties, waarbij de koolstof-lithiumbinding een koolstof-koolstof-dubbele of drievoudige binding toevoegt, waardoor nieuwe organolithiumsoorten ontstaan. Deze reactie is de meest gebruikte reactie van organolithiumverbindingen. Carbolithiatie is de sleutel in anionische polymerisatieprocessen, en n-butyllithium wordt gebruikt als katalysator om de polymerisatie van styreen, butadieen, of isopreen of mengsels daarvan in werking te stellen.

een andere toepassing die voordeel haalt uit deze reactiviteit is de vorming van carbocyclische en heterocyclische cumpounds door intramoleculaire carbolithiatie. Als een vorm van anionische cyclisatie bieden intramoleculaire carbolithiatiereacties verschillende voordelen ten opzichte van radicale cyclisatie. In de eerste plaats is het mogelijk dat het product cyclische organolithiumsoorten reageert met elektrofielen, terwijl het vaak moeilijk is om een radicaal tussenproduct van de overeenkomstige structuur te vangen. Ten tweede zijn anionencycli vaak meer regionaal-en stereospecifiek dan radicale cycli, met name in het geval van 5-hexenyllithiums. Intramoleculaire carbolithiatie maakt toevoeging van alkyl -, vinyllithium aan drievoudige bindingen en mono-alkyl gesubstitueerde dubbele bindingen mogelijk. Aryllithiums kunnen ook worden toegevoegd als een 5-membered ring wordt gevormd. De beperkingen van intramoleculaire carbolithiatie omvatten moeilijkheid om 3 of 4-membered ringen te vormen, aangezien de middencyclische organolithiumspecies vaak om ring-openingen neigen te ondergaan. Hieronder is een voorbeeld van intramoleculaire carbolithiatiereactie. De lithiumsoorten afgeleid van de lithium-halogeenuitwisseling cycli om het vinyllithium te vormen door middel van 5-exo-trig ring sluiting. De vinyllithiumsoorten reageren verder met elektrofielen en produceren gefunctionaliseerde cyclopentylideenverbindingen.

toevoeging aan carbonylcompoundsedit

nucleofiele organolithiumreagentia kunnen aan elektrofiele carbonyl dubbele bindingen toevoegen om koolstof-koolstofbindingen te vormen. Ze kunnen reageren met aldehyden en ketonen om alcoholen te produceren. De toevoeging verloopt voornamelijk via polaire toevoeging, waarbij de nucleofiele organolithiumsoort aanvalt vanuit de equatoriale richting, en de axiale alcohol produceert. Toevoeging van lithiumzouten zoals LiClO4 kan de stereoselectiviteit van de reactie verbeteren.

wanneer het keton sterisch wordt belemmerd, leidt het gebruik van Grignard-reagentia vaak tot vermindering van de carbonylgroep in plaats van toevoeging. Alkyllithiumreagentia zijn echter minder waarschijnlijk om het keton te verminderen, en kunnen worden gebruikt om gesubstitueerde alcoholen te synthetiseren. Hieronder is een voorbeeld van ethyllithium-toevoeging aan adamantone om tertiaire alcohol te produceren.

Organolithiumreagentia zijn ook beter dan Grignardreagentia in hun vermogen om te reageren met carbonzuren om ketonen te vormen. Deze reactie kan worden geoptimaliseerd door de hoeveelheid toevoeging van organolithiumreagens zorgvuldig te controleren, of door trimethylsilylchloride te gebruiken om overtollige lithiumreagens te doven. Een meer gebruikelijke manier om ketonen te synthetiseren is door de toevoeging van organolithiumreagentia aan Weinreb-amiden (n-methoxy-n-methylamiden). Deze reactie levert ketonen wanneer de organolithiumreagentia in overmaat worden gebruikt, toe te schrijven aan chelatie van het Lithiumion tussen de n-methoxyzuurstof en de carbonylzuurstof, die een tetraëdrisch tussenproduct vormt dat bij zure arbeid in elkaar stort.

Organolithiumreagentia reageren ook met kooldioxide en vormen na bewerking carbonzuren.

in het geval van Enon-substraten, waar twee plaatsen van nucleofiele toevoeging mogelijk zijn (1,2 toevoeging aan de carbonylkoolstof of 1,4 conjugaattoevoeging aan de β-koolstof), zijn de meest sterk reactieve organolithiumsoorten voorstander van de 1,2-toevoeging, maar er zijn verschillende manieren om organolithiumreagentia te stimuleren tot conjugaattoevoeging. Ten eerste, aangezien het 1,4-adduct waarschijnlijk de meer thermodynamisch gunstige soort is, kan geconjugeerde additie worden bereikt door evenwicht (isomerisatie van het twee product), vooral wanneer het lithiumnucleofiel zwak is en 1,2-additie omkeerbaar is. Ten tweede, het toevoegen van donor liganden aan de reactie vormen heteroatom-gestabiliseerde lithiumsoorten die 1,4 geconjugeerde toevoeging begunstigt. In één voorbeeld, begunstigt de toevoeging van laag-niveau van HMPA aan het oplosmiddel de 1,4 toevoeging. Bij afwezigheid van donorligand wordt lithiumkation nauw gecoördineerd met het zuurstofatoom, maar wanneer het lithiumkation wordt opgelost door HMPA, wordt de coördinatie tussen carbonylzuurstof en Lithiumion verzwakt. Deze methode kan over het algemeen niet worden gebruikt om de regioselectiviteit van alkyl – en aryllithiumreagentia te beïnvloeden.

Organolithiumreagentia kunnen ook enantioselectieve nucleofiele toevoeging aan carbonyl en zijn derivaten uitvoeren, vaak in aanwezigheid van chirale liganden. Deze reactiviteit wordt op grote schaal toegepast in de industriële syntheses van farmaceutische verbindingen. Een voorbeeld is de Merck-en Dupont-synthese van Efavirenz, een krachtige HIV-reverse-transcriptaseremmer. Lithium acetylide wordt toegevoegd aan een prochiral keton om een chiral alcoholproduct op te leveren. De structuur van het tussenproduct van de actieve reactie werd bepaald door NMR-spectroscopiestudies in de oplossingstoestand en röntgenkristallografie van de vaste stof als een kubisch 2:2-tetrameer.

SN2-type reactionsEdit

Organolithiumreagentia kunnen dienen als nucleofielen en SN2-typereacties uitvoeren met alkyl-of allylhalogeniden.Hoewel zij reactief worden geacht dan Grignards reacties in alkylatie, is hun gebruik nog beperkt wegens concurrerende zijreacties zoals radicale reacties of metaal-halogeenuitwisseling. De meeste organolithiumreagentia die in alkylaties worden gebruikt, zijn meer gestabiliseerd, Minder basisch en minder geaggregeerd, zoals heteroatoom gestabiliseerd, aryl – of allyllithiumreagentia. Het is aangetoond dat HMPA de reactiesnelheid en productopbrengst verhoogt, en de reactiviteit van aryllithiumreagentia wordt vaak versterkt door de toevoeging van kaliumalkoxiden. Organolithiumreagentia kunnen ook nucleofiele aanvallen met epoxiden uitvoeren om alcoholen te vormen.

als baseEdit

Organolithiumreagentia bieden een breed scala aan basiciteit. tert-Butyllithium, met drie alkylgroepen die zwak elektronen doneren, is de sterkste base die in de handel verkrijgbaar is (PKA = 53). Hierdoor worden de zure protonen op-OH, – NH en-SH vaak beschermd in aanwezigheid van organolithiumreagentia. Sommige veelgebruikte lithiumbasen zijn alkyllithiumsoorten zoals n-butyllithium en lithiumdialkylamiden (LiNR2). Reagentia met omvangrijke R-groepen zoals lithium diisopropylamide (LDA) en lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS) worden vaak sterisch belemmerd voor nucleofiele toevoeging, en zijn dus selectiever voor deprotonatie. Lithiumdialkylamiden (LiNR2) worden veel gebruikt in enolaatvorming en aldolreactie. De reactiviteit en selectiviteit van deze basen worden ook beïnvloed door oplosmiddelen en andere tegenionen.

Metaalationedit

Metaalation with organolithium reagentia, ook bekend als lithiation of lithium-waterstof exchange, wordt bereikt wanneer een organolithium reagens, meestal een alkyllithium, een proton abstraheert en een nieuwe organolithium species vormt.

R − H + R ‘Li ⟶ RLi + R’ H {\displaystyle {\ce {R-H + R ‘Li -> RLi + R’ H}}}

(1)

Common metalation reagentia zijn de butyllithiums. tert-Butyllithium en sec-butyllithium zijn over het algemeen meer reactief en hebben een betere selectiviteit dan n-butyllithium, maar ze zijn ook duurder en moeilijk te hanteren. Metalatie is een veel voorkomende manier om veelzijdige organolithiumreagentia te bereiden. De positie van de metaalvorming wordt meestal bepaald door de zuurgraad van de C-H binding. Lithiatie vindt vaak plaats op een positie α om elektron terugtrekkende groepen, omdat ze goed zijn in het stabiliseren van de elektrondichtheid van het anion. Het richten van groepen op aromatische verbindingen en heterocycles biedt regioselectieve plaatsen van metaalering; gerichte Ortho-metaalering is een belangrijke klasse van metaalreacties. Gemetalliseerde sulfonen, acylgroepen en α-gemetalliseerde amiden zijn belangrijke tussenproducten in de chemische synthese. Metalatie van allylether met alkyllithium of LDA vormt een anion α aan de zuurstof, en kan overgaan tot 2,3-Wittig herschikking. De toevoeging van donorligands zoals TMEDA en HMPA kan metaalation tarief verhogen en substraat scope verbreden. Chiral organolithium reagentia kunnen worden benaderd door asymmetrische metalatie.

gerichte Ortho-metaalering is een belangrijk hulpmiddel bij de synthese van regiospecifieke gesubstitueerde aromatische verbindingen. Deze benadering van lithiatie en het daaropvolgende doven van de intermediaire lithiumspecies met elektrofiel is vaak beter dan de elektrofiele aromatische substitutie toe te schrijven aan zijn hoge regioselectiviteit. Deze reactie verloopt door deprotonatie door organolithiumreagentia op de posities α in de directe metaalgroep (DMG) op de aromatische ring. De DMG is vaak een functionele groep die een heteroatoom bevat dat Lewis basisch is, en kan coördineren met het Lewis-zure lithiumkation. Dit genereert een complex-geïnduceerd nabijheidseffect, dat deprotonatie op de α-positie leidt tot een aryllithiumsoort die verder kan reageren met elektrofielen. Enkele van de meest effectieve DMG ‘ s zijn amiden, carbamaten, sulfonen en sulfonamiden. Het zijn sterke elektron-onttrekkende groepen die de zuurgraad van Alfa-protonen op de aromatische ring verhogen. In de aanwezigheid van twee DMG ‘ s, metaal komt vaak ortho aan de sterkere leidinggroep voor, hoewel gemengde producten ook worden waargenomen. Een aantal heterocycles die zure protonen bevatten kunnen ook ortho-metalatie ondergaan. Nochtans, voor elektron-slechte heterocycles, worden lithiumamidebasen zoals LDA over het algemeen gebruikt, aangezien alkyllithium is waargenomen om toevoeging aan de elektron-slechte heterocycles eerder dan deprotonatie uit te voeren. In bepaalde transitiemetaal-arencomplexen, zoals ferroceen, trekt het transitiemetaal elektronendichtheid aan uit het Aren, waardoor de aromatische protonen zuurder worden en klaar zijn voor ortho-metaalatie.

SuperbasesEdit

toevoeging van kaliumalkoxide aan alkyllithium verhoogt de basiciteit van organolithiumsoorten sterk. De meest voorkomende “superbase” kan worden gevormd door toevoeging van KOtBu aan butyllithium, vaak afgekort als “LiCKOR” reagentia. Deze “superbases” zijn zeer reactieve en vaak stereoselectieve reagentia. In het onderstaande voorbeeld genereert de LiCKOR base een stereospecifieke crotylboronate species door metalatie en daaropvolgende lithium-metalloïde uitwisseling.

Asymmetrische metaaldedit

Enantioenriced organlithium soorten kunnen worden verkregen door asymmetrische metaalering van prochirale substraten. Asymmetrische inductie vereist de aanwezigheid van een chiraal ligand zoals (-)-sparteïne. De enantiomeric Verhouding van de chiral lithiumspecies wordt vaak beà nvloed door de verschillen in tarieven van deprotonatie. In het onderstaande voorbeeld geeft de behandeling van N-Boc-n-benzylamine met n-butyllithium in aanwezigheid van (-)-sparteïne één enantiomeer van het product met een hoog enantiomeeroverschot. De transmetalatie met trimethyltinchloride verleent tegenovergestelde enantiomer.

Enolaatformatiedit

Lithiumenolaten worden gevormd door deprotonatie van een C-H-binding α aan de carbonylgroep door een organolithiumsoort. Lithiumenolaten worden wijd gebruikt als nucleofielen in koolstof-koolstofbindingsvormingsreacties zoals aldolcondensatie en alkylatie. Ze zijn ook een belangrijk tussenproduct in de vorming van silyl Enol ether.

Lithiumenolaatvorming kan worden gegeneraliseerd als een zuur-base-reactie, waarbij het relatief zure Proton α naar de carbonylgroep (pK =20-28 in DMSO) reageert met organolithiumbase. Over het algemeen worden sterke, niet-nucleofiele basen gebruikt, vooral lithiumamiden zoals LDA, Lihmd ‘ s en LiTMP. THF en DMSO zijn veel voorkomende oplosmiddelen in lithium-enolaatreacties.

de stereochemie en het mechanisme van enolaatvorming hebben veel belangstelling gekregen in de scheikundegemeenschap. Vele factoren beà nvloeden de uitkomst van enolate stereochemie, zoals sterische gevolgen, oplosmiddel, polaire additieven, en soorten organolithiumbasen. Een van de vele modellen die gebruikt worden om de selectiviteit in de stereochemie van lithium-enolaten te verklaren en te voorspellen is het Ierse model.

in deze veronderstelling reageert een monomeer LDA met het carbonylsubstraat en vormt een cyclische transitietoestand van het Zimmerman-Traxler-type. Het (E)-enolaat is favoriet vanwege een ongunstige syn-pentaan interactie in de (Z)-enolaat overgangstoestand.

toevoeging van polaire additieven zoals HMPA of DMPU bevordert de vorming van (Z) enolaten. Het Ierse model stelt dat deze donorliganden coördineren met de lithiumkationaties, als gevolg daarvan wordt de carbonylzuurstof-en lithiuminteractie verminderd en is de overgangstoestand niet zo strak gebonden als een stoel met zes leden. Het percentage (Z) enolaten neemt ook toe wanneer lithiumbasen met grotere zijkettingen (zoals Lihmd ‘ s) worden gebruikt. Het mechanisme hoe deze additieven stereoselectiviteit omkeren, wordt echter nog steeds besproken.

er zijn enkele uitdagingen geweest voor het Ierse model, omdat het de lithiumsoort afbeeldt als een monomeer in de overgangstoestand. In werkelijkheid worden een verscheidenheid aan lithiumaggregaten vaak waargenomen in oplossingen van lithiumenolaten, en afhankelijk van specifieke substraat -, oplosmiddel-en reactieomstandigheden kan het moeilijk zijn om te bepalen welk aggregaat de werkelijke reactieve soort in oplossing is.

Lithium-halogeenwisselaardit

Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.

R − Li + R ‘− X ⟶ R − X + R ‘− Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R’-X -> R-X + R’-Li}}}

(2)

Lithium-halogeen-uitwisseling is zeer nuttig bij de voorbereiding van nieuwe organolithium reagentia. De toepassing van lithium-halogeenuitwisseling wordt geïllustreerd door de Parham cyclisatie.

Transmetalatiedit

Organolithiumreagentia worden vaak gebruikt om andere organometaalverbindingen door transmetalatie te bereiden. Organocopper, organotine, organosilicon, organoboron, organofosfor, organocerium en organosulfurverbindingen worden vaak bereid door reactie van organolithiumreagentia met geschikte elektrofielen.

R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}

(3)

Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, die snel zijn bij lage temperatuur. Het voordeel van Li / SN uitwisseling is dat de tri-alkylstannaan voorlopers weinig bijwerkingen ondergaan, aangezien de resulterende n-Bu3Sn bijproducten niet reageren op alkyllithium reagentia. In het volgende voorbeeld vormt vinylstannaan, verkregen door hydrostannylering van een eindalkyne, vinyllithium door transmetalatie met n-BuLi.

Organolithium kan ook worden gebruikt voor de bereiding van organozinkverbindingen door transmetalatie met zinkzouten.

Lithiumdiorganocupraten kunnen worden gevormd door alkyllithiumsoorten te reageren met koper(I) halide. De resulterende organocupraten zijn over het algemeen minder reactief naar aldehyden en ketonen dan organolithiumreagentia of Grignardreagentia.