resistentiemechanismen tegen behandeling in CLL
defecten in de DNA-schadesensoren, met name in de ataxie telengiectasia gemuteerd (ATM)/TP53 routes, geven resistentie tegen standaard chemotherapiemiddelen die in CLL worden gebruikt en die DNA-schade veroorzaken en bijgevolg apoptose veroorzaken. Aldus, is de integriteit van de componenten van de weg van de de schadereactie van DNA van grote relevantie voor het succes van deze therapie.
TP53 Tumorsuppressor
deletie van 17p is de sterkste onafhankelijke negatieve prognostische factor voor overleving en wordt geassocieerd met de kortste mediane behandelingsvrije overleving bij patiënten met CLL. Deze schrapping impliceert het verlies van het gen van het tumorontstoringsapparaat TP53 en in 5-7% van CLL gevallen in vroege stadia wordt gevonden, terwijl het in 25-40% van patiënten met geavanceerde vuurvaste ziekte aanwezig is. Bovendien is de aanwezigheid van TP53-mutaties, die niet altijd samen met de 17P-schrapping worden gevonden, ook van groot belang. De incidentie van TP53-mutaties bij onbehandelde patiënten is ongeveer 10% van de gevallen, terwijl hogere percentages worden gevonden bij CLL-patiënten die refractair zijn voor fludarabine. Verscheidene recente studies hebben aangetoond dat, hoewel TP53-veranderingen vaak worden gevonden om met 17p-deletie worden geassocieerd, er een klein percentage patiënten met monoallelic veranderingen van TP53 zonder 17P-deleties zijn wiens prognose vergelijkbaar is met die met 17p-deleties.
het verlies van functie van p53 wanneer alleen mutaties aanwezig zijn, kan worden verklaard door verschillende mechanismen zoals uniparental disomie, wat zou leiden tot de duplicatie van het gemuteerde allel. Verder kunnen TP53 mutaties met een dominant negatief effect bestaan in de aanwezigheid van een overblijvend wild-type allel. Belangrijk, het blijft uit te sluiten of de diverse types van veranderingen verschillende prognostische implicaties hebben. Tenslotte kan de p53-functie verloren gaan door afwijkende methylatie van zijn promotor, zoals is waargenomen in sommige stevige neoplasmata.
ATM-Gen
het ATM-gen is een andere belangrijke component van de DNA-schaderesponsroute. Dit gen, dat bij chromosoom 11q wordt gevestigd, activeert p53 door middel van phosphorylation op schade van DNA. De deletie van 11q wordt waargenomen bij 10-20% van de CLL-patiënten en veroorzaakt een verstoorde klinische uitkomst. Bovendien wordt gemeld dat patiënten met gelijktijdige mutaties van ATM in het resterende allel een slechtere prognose hebben. In deze zin, Austen et al. vond dat, in een cohort van 72 patiënten met 11Q deletie, het tweede allel van ATM werd gemuteerd bij 36% van de patiënten en dat deze patiënten een lager overlevingspercentage hadden dan degenen die een wild-type allel van ATM behielden. Belangrijk, merkten zij ook op dat slechts die gevallen met schrapping van 11q samen met een tweede mutant ATM allel een disfunctionele reactie op de schade van DNA tentoonstelden. Het is relevant om op te merken dat meer dan 60% van de gevallen van deze cohort geen ATM-mutatie in het resterende allel had; vandaar extra routes (bijv., genen betrokken bij de celcyclus en apoptose) die leiden tot een slecht klinisch verloop zijn waarschijnlijk gedereguleerd bij patiënten met een 11Q deletie.
hoewel de meerderheid van de patiënten met veranderingen in TP53 of ATM refractair zijn voor fludarabine, is er een significant deel van de patiënten die resistent zijn tegen fludarabine, maar geen intrinsiek defect hebben in deze twee genen. Uit het onderzoek bij patiënten die refractair waren voor fludarabine in het CLL2H-onderzoek bleek dat meer dan de helft van deze gevallen niet door deze defecten kon worden verklaard. In aanvulling op p53 en ATM, moeten andere moleculaire componenten betrokken bij de de reactiemachines van de DNA-schade ook in aanmerking worden genomen, zoals molecules betrokken bij de verordening van p53 (MDM2) of zijn doelstellingen (zoals p21 of de miRNA34-familie). Interessant is dat lage concentraties miR-34a werden gevonden bij fludarabine-refractaire patiënten, ook zonder 17p-deletie. Andere mechanismen, zoals een gedereguleerde, nonhomologe, eind-verbindende reparatieweg van DNA, zijn ook voorgesteld als mechanisme van weerstand tegen chemotherapic agenten in CLL. Daarom is het van groot belang om de mechanismen van resistentie tegen behandeling bij CLL te onderzoeken om die gevallen te identificeren die een slechte reactie op gebruikelijke behandelingen zullen vertonen en om nieuwe specifieke behandelingen voor deze patiënten te bevorderen.
behandelingsopties bij patiënten met een verminderde respons op DNA-schade
de zeer slechte prognose geassocieerd met veranderingen in de mechanismen voor DNA-schade-respons benadrukt de noodzaak om therapeutische middelen te gebruiken die onafhankelijk van deze route kunnen werken. Deze drugs omvatten monoclonal antilichamen zoals alemtuzumab( anti-CD52), cyclin-depenent kinase (CDK) inhibitors zoals flavopiridol, en steroïden. Bovendien, gezien het slechte resultaat van deze patiënten, kunnen zij kandidaten zijn voor een vroege allogene stamceltransplantatie.
Alemtuzumab, een gehumaniseerd anti-CD52 monoklonaal antilichaam, is werkzaam gebleken bij patiënten met 17p deletie en TP53 mutaties. Het werkingsmechanisme is gebaseerd op complementgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaam-afhankelijke, celgemedieerde cytotoxiciteit. In een recente fase II klinische studie met subcutane alemtuzumab werden geen verschillen in respons gevonden volgens 17p deletie, 11q deletie of TP53 mutaties.
Flavopiridol is een CDK-remmer waarvan in vitro activiteit in CLL-cellen is aangetoond, onafhankelijk van de p53-route. De veelbelovende effecten die werden waargenomen bij cytogenetische CLL-patiënten met een hoog risico die deelnamen aan een Fase I-studie bevorderden een Fase II-studie waarin 64 zwaar voorbehandelde patiënten met CLL werden opgenomen; de ORR was 53%, waaronder een ORR van 57% bij patiënten met een 17p-deletie en 50% bij patiënten met an11q-deletie. Een andere CDK-remmer, R-roscovitine (CYC202), heeft ook in vitro cytotoxiciteit aangetoond in CLL-cellen, onafhankelijk van de ATM-of TP53-status.
ten slotte is de werkzaamheid van hoge doses methylprednisolon aangetoond bij patiënten met een verminderde p53-respons. Combinaties van hoge doses methylprednisolon met monoklonale antilichamen, zoals alemtuzumab of rituximab, worden momenteel onderzocht.
hoewel deze behandelingen enige mate van werkzaamheid hebben aangetoond in deze subgroep van patiënten, hebben de responsen meestal een korte duur en blijft de mediane OS van deze patiënten arm. Aldus, worden nieuwe therapeutische benaderingen dringend vereist voor deze subgroep van patiënten. Ondertussen moeten patiënten die refractoriteit vertonen aan de nieuwere immunochemotherapiecombinaties of slechte prognose genetische afwijkingen worden overwogen voor intensievere behandelingen, in het bijzonder allogene stamceltransplantatie.
Overlevingssignalen uit de micro-omgeving
naast intrinsieke factoren kan de invloed van de micro-omgeving ook betrokken zijn bij het behoud van de leukemische populatie. Hoewel de huidige behandelingen een groot aantal reacties bereiken, blijven patiënten terugvallen van hun ziekte. Hoogstwaarschijnlijk ondersteunt de beschermende micro-omgeving van bepaalde anatomische regio ‘ s, met name lymfeklieren en beenmerg, de kwaadaardige kloon en is de bron van de terugval. In dit opzicht zijn verschillende signalen van niet-leukemische cellen (bijv., folliculaire dendritische cellen, beenmergstromale cellen, IL-6-producerende endotheelcellen, stromale cel-afgeleide factor-producerende Verpleegkundige-achtige cellen en CD40 ligand-expresserende CD4+ T-cellen) zijn gevonden om overlevingssignalen te leveren aan CLL-cellen. Daarom kon dit gunstige micromilieu een belangrijke rol spelen bij het redden van CLL-cellen van apoptosis, die weerstand tegen chemotherapic agenten bevorderen. Nieuwe behandelingen niet alleen gericht op leukemische cellen, maar ook om de interacties met de niet-leukemische cellen te remmen zijn veelbelovende therapeutische strategieën.
