Plasma-eiwitbinding

alleen de ongebonden fractie van het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever en andere weefsels. Naarmate het medicijn loskomt van het eiwit, ondergaat meer en meer geneesmiddel metabolisme. Veranderingen in de niveaus van vrij geneesmiddel veranderen het distributievolume omdat vrij geneesmiddel kan distribueren in de weefsels, wat leidt tot een afname van het plasmaconcentratieprofiel. Voor de geneesmiddelen die snel metabolisme ondergaan, is de klaring afhankelijk van de hepatische bloedstroom. Voor geneesmiddelen die langzaam metabolisme ondergaan, veranderen veranderingen in de ongebonden fractie van het medicijn direct de klaring van het medicijn.

opmerking: de meest gebruikte methoden voor het meten van concentraties van geneesmiddelen in de plasma-gebonden en ongebonden fracties van het geneesmiddel.

de ongebonden fractie kan worden gewijzigd door een aantal variabelen, zoals de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam, de hoeveelheid en kwaliteit van plasma-eiwitten en andere geneesmiddelen die zich binden aan plasma-eiwitten. Hogere concentraties van geneesmiddelen zouden leiden tot een hogere fractie ongebonden, omdat het plasma-eiwit zou worden verzadigd met geneesmiddel en eventuele overtollige geneesmiddel zou worden ongebonden. Als de hoeveelheid plasma-eiwit wordt verlaagd (zoals bij katabolisme, ondervoeding, leverziekte, nierziekte), zou er ook een hogere fractie ongebonden. Bovendien kan de kwaliteit van het plasma-eiwit van invloed zijn op hoeveel geneesmiddelenbindingsplaatsen er op het eiwit zijn.

Drugsinteractie

het gelijktijdig gebruik van 2 drugs kan soms elkaars ongebonden fractie beïnvloeden. Neem bijvoorbeeld aan dat Drug A en Drug B beide eiwitgebonden drugs zijn. Als geneesmiddel A wordt gegeven, zal het binden aan de plasma-eiwitten in het bloed. Als Drug B ook wordt gegeven, kan het Drug A van het eiwit verdringen, waardoor de fractie van Drug A ongebonden wordt verhoogd. Dit kan de effecten van geneesmiddel a verhogen, omdat alleen de ongebonden fractie activiteit kan vertonen.

merk op dat Voor Drug A, de % toename in ongebonden fractie 100% is – vandaar, kan drug A farmacologisch effect potentieel verdubbelen (afhankelijk van of de vrije molecules hun doel bereiken voordat zij door metabolisme of uitscheiding worden geëlimineerd). Deze verandering in farmacologisch effect kan nadelige gevolgen hebben.

dit effect is echter alleen merkbaar in gesloten systemen waar de pool van beschikbare eiwitten mogelijk zou kunnen worden overschreden door het aantal geneesmiddelmoleculen. Biologische systemen, zoals mensen en dieren, zijn open systemen waar moleculen kunnen worden gewonnen, verloren of herverdeeld en waar de eiwitpool capaciteit bijna nooit wordt overschreden door het aantal drugmoleculen. Een medicijn dat voor 99% gebonden is, betekent dat 99% van de drugmoleculen aan bloedeiwitten gebonden zijn, niet dat 99% van de bloedeiwitten aan geneesmiddel gebonden zijn. Wanneer twee, sterk eiwitgebonden geneesmiddelen (A en B) in hetzelfde biologische systeem worden toegevoegd, zal dit leiden tot een aanvankelijke kleine verhoging van de concentratie van vrije drug a (aangezien drug B een deel van drug A uit zijn proteã nen uitwerpt). Echter, dit gratis medicijn A is nu meer beschikbaar voor herverdeling in de lichaamsweefsels en/of voor uitscheiding. Dit betekent dat de totale hoeveelheid geneesmiddel in het systeem vrij snel zal afnemen, waarbij de vrije drugfractie (de concentratie van vrije drug gedeeld door de totale drugconcentratie) constant blijft en bijna geen verandering in klinisch effect oplevert.

de effecten van geneesmiddelen die elkaar verdringen en het klinische effect veranderen (hoewel belangrijk in sommige voorbeelden) worden meestal zeer overschat en een veel voorkomend voorbeeld dat onjuist wordt gebruikt om het belang van dit effect aan te tonen is het anticoagulans warfarine. Warfarine bindt zich sterk aan eiwitten (>95%) en heeft een lage therapeutische index. Aangezien een lage therapeutische index erop wijst dat er een hoog risico op toxiciteit is bij het gebruik van de drug, kunnen mogelijke verhogingen van warfarineconcentratie zeer gevaarlijk zijn en tot bloeding leiden. Bij paarden is het zeer waar dat als warfarine en fenylbutazon gelijktijdig worden toegediend, het paard bloedingsproblemen kan ontwikkelen die fataal kunnen zijn. Dit wordt vaak verklaard als te wijten aan het effect van phenylbutazon uitwerpen warfarine uit zijn plasma-eiwit, waardoor de concentratie van vrije warfarine en het verhogen van het anticoagulans effect. Echter, het echte probleem is dat phenylbutazon interfereert met het vermogen van de lever om warfarine te metaboliseren, zodat vrije warfarine niet goed kan worden gemetaboliseerd of uitgescheiden. Dit leidt tot een toename van vrije warfarine en de resulterende bloedingsproblemen.