In een poging om kankergeneesmiddelen sneller bij patiënten te krijgen, zijn sommige recente versnelde geneesmiddelengoedkeuringen gebaseerd op overall response rates (ORRs) in plaats van de meer traditionele oncologische eindpunten van overall survival (OS) of progression-free survival (PFS).
voor deze nieuwsboodschap benaderde Medscape Medical News verschillende oncologiedeskundigen om te vragen wat zij van deze ontwikkeling vinden.
in 2013 werd een belangrijke stap gezet naar snellere goedkeuring van geneesmiddelen, toen de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) verschillende nieuwe benaderingen introduceerde. Om de ontwikkeling van geneesmiddelen die “onvervulde medische behoeften bij de behandeling van een ernstige of levensbedreigende aandoening aan te pakken” te versnellen, heeft het agentschap fast-track-aanwijzing, baanbrekende therapie-aanwijzing, versnelde goedkeuring en Priority review-aanwijzing vastgesteld.
In deze nieuwe reguleringstrajecten hebben onderzoeken met één groep, die het potentieel voor bias hebben omdat ze geen vergelijkingsarm hebben, ondersteuning geboden voor de goedkeuring door de regelgeving. In sommige gevallen, nieuwe geneesmiddelen zijn verleend versnelde goedkeuring uitsluitend op basis van Orr eindpunt.
Dit is een passend eindpunt, concludeerde een recente studie gepubliceerd in de juninummer van JAMA Oncology.
in het bijzonder concludeerden de auteurs dat hun “gegevens suggereren dat een hoge ORR (bijvoorbeeld statistisch hoger dan een ORR van 30%) een geschikt eindpunt is voor onderzoeken met één arm om de doorbraakactiviteit van een antikankertherapie met één middel aan te tonen.”
met corresponderende auteur Laurence H. Schwartz, MD, van de afdeling Radiologie van Columbia University, New York, rapporteren Deze onderzoekers ook ” dat Single-agent regimes met Orrs statistisch hoger dan 45% een 100% goedkeuringspercentage hadden, terwijl degenen met ORRs statistisch hoger dan 30% een 89% goedkeuringspercentage hadden.
” deze analyse was beperkt tot studies bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), colorectaal kanker (CRC), niercelcarcinoom (RCC) en melanoom — die allemaal gemakkelijk kunnen worden gemeten met de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).
“urther studie zal nodig zijn voordat deze gegevens kunnen worden toegepast op kanker zoals borstkanker, prostaatkanker, en eierstokkanker, die een aanzienlijke last van de ziekte die moeilijker te meten op computertomografie kan hebben,” de onderzoekers schrijven in hun discussie.Alan P. Venook, MD, van het Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van Californië in San Francisco, legde uit dat sommige varianten van de kanker die in deze analyse zijn opgenomen, mogelijk niet gemakkelijk meetbaar zijn. Bijvoorbeeld, patiënten met BRAF V600E mutant metastatische CRC hebben vaak peritoneale ziekte of kwaadaardige ascites en hebben daarom niet gemakkelijk “meetbare” ziekte-dit is een kritieke kwestie omdat verschillende onderzoeksstrategieën worden genomen om deze specifieke subgroep van patiënten met CRC te richten.
” een voordeel van ORR (in tegenstelling tot tijd-tot-gebeurtenis eindpunten zoals PFS of OS) is dat het nauwkeurig kan worden gemeten in onderzoeken met één arm, omdat een tumorrespons direct kan worden toegeschreven aan de therapie, en spontane regressie uiterst zeldzaam is in afwezigheid van de therapie,” schrijven de auteurs van een uitgenodigd commentaar.Gideon M. Bluementhal, MD, en Richard Pazdur, MD, van het FDA ‘ s Center for Drug Evaluation and Research, zijn de auteurs. Zij beweren dat de decennialange ervaring met RECIST het mogelijk maakt om “vergelijkingen met historische controles en gevestigde benchmarks voor nieuwe therapieën te overschrijden om beter te zijn dan de beschikbare therapie.”
de commentatoren van de FDA gaven ook aan dat de analyse in het Jama oncologie rapport consistent was met hun eigen meta-analyse van therapieën in NSCLC, “waarin een grote mate van ORR effect geassocieerd werd met een grote mate van progressievrije overleving verbetering.”
Details van de retrospectieve analyse
de analyse werd uitgevoerd op 578 proeven uit de geaggregeerde analyse van Clinicaltrials.gov database van het Clinical Trials Transformation Initiative van Duke University.
in totaal werden 874 behandelingsarmen geanalyseerd, waarvan 542 armen Orr meldden. Van de onderzochte ORR-armen nam 46% deel aan onderzoeken voor NSCLC, 28% voor CRC en 13% elk voor melanoom en RCC. Zestig procent was fase 2-studies en 22% was fase 3-studies. Achtentwintig procent van de ORR-armen keek naar enkelvoudige-agens-therapieën en 72% naar combinatieschema ‘ s. Van de één-agent wapens, 15% leidde tot wettelijke goedkeuring.
hoewel de ORR voor sommige van de enkelvoudige agentia de maximale Orr ‘ s die uit eerdere studies werden gerapporteerd, overschreed, werden niet alle goedgekeurd op basis van ORR. Sutinib (Sutent, Pfizer) bij RCC werd goedgekeurd op basis van een ORR van 53% en crizotinib (Xalkori, Pfizer) werd goedgekeurd bij NSCLC op basis van een ORR van 74%.
andere middelen zijn echter goedgekeurd volgens PFS of OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) bij NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) bij melanoom, axitinib (Inlyta, Pfizer) bij RCC en vemurafenib (Zelboraf, Genentech) bij melanoom.
de onderzoekers wijzen erop dat, hoewel een hoge ORR voldoende kan zijn voor Wettelijke goedkeuring voor enkelvoudige middelen, combinatietherapie eerder een gerandomiseerde studie vereist om aan te tonen dat het toevoegen van een tweede middel waarschijnlijk de PFS of OS verbetert.
Welk Eindpunt Is Geschikt?
de commentatoren van de FDA wezen erop dat verschillende andere factoren in aanmerking worden genomen bij de goedkeuring van de regelgeving.: klinische farmacologie, veiligheidsprofiel, context van het kwaadaardige neoplasma, onvervulde medische behoefte en de beschikbaarheid van andere veilige en effectieve therapieën.
een hoge ORR is daarom niet altijd een slam-dunk voor Wettelijke goedkeuring.Voor dacomitinib (ontwikkeld door Pfizer) bij NSCLC leidde een ORR van 54% in een fase 2-studie bijvoorbeeld niet tot goedkeuring door de regelgeving voor het middel bij een ziekte waarvoor andere werkzame stoffen beschikbaar zijn, waaronder gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib en icotinib.
de FDA regulatoren geven ook aan dat hun ervaring met immuuncheckpoint inhibitors suggereert dat ORR de voordelen van deze middelen mogelijk niet volledig kan opvangen, en men moet mogelijk rekening houden met andere factoren, zoals tumorgroeikinetiek, diepte van respons, duurzaamheid van respons en tumorvolume.
deze alternatieve metrics kunnen inzicht verschaffen in het klinische voordeel van een agent, en Drs.Blumenthal en Pazdur adviseren drugontwikkelaars en onderzoekers om deze metrics te gebruiken om te helpen bij de prioritering van compound, optimalisatie van combinatorische benaderingen, en om beter te informeren ‘go/no-go’ besluitvorming.”
” voor regelgevers zullen meer geavanceerde en verfijnde metrics helpen bij het identificeren van toekomstige baanbrekende therapieën en bij het ontwikkelen van betere surrogaten om klinische resultaten op lange termijn te voorspellen,” concluderen de regelgevers.
ASCO-aanbevelingen
aanbevelingen waarvoor eindpunten in klinische studies in overweging moeten worden genomen, werden in 2014 opgesteld door de American Society of Clinical Oncology (ASCO) Clinical Meaningful Outcomes Working Group.
in dit document werd opgemerkt dat Voor pancreas -, long -, colon-en borstkanker, PFS en OS als geschikte behandelingsdoelen werden beschouwd.
voor andere tumortypen werd een klinisch betekenisvolle verbetering van 25% en een absolute toename van 2,5 maanden in PFS en/of OS in vergelijking met standaardbehandeling passend geacht.
hoeveel door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen bereiken deze klinisch betekenisvolle verbeteringen die door ASCO worden voorgesteld? Dat was de vraag gesteld in een studie gepubliceerd in juni in JAMA Oncology, met correspondent auteur Sham Mailankody, MBBS, van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
het team constateerde dat van de 47 goedgekeurde therapieën 10 (21%) versnelde goedkeuring kregen op basis van onderzoeken met één groep, wat kwantificering van OS en/of PFS en vergelijking met standaardbehandeling uitsloot.
van de 47 therapieën voldeden 25 (53%) aan de eisen van PFS en slechts 9 (19%) voldeden aan de normen voor OS.”Hoewel we het belang van incrementele winsten in de oncologie erkennen, moeten we ook accepteren dat het concept van het voortbouwen op incrementele winsten door het combineren van marginaal effectieve regimes niet heeft geleid tot de substantiële vooruitgang voor patiënten met kanker die we moeten bereiken,” het team commentaar.
” geloof dat deze gegevens de noodzaak van voortdurende betrokkenheid van alle stakeholders versterken om ervoor te zorgen dat we het beter doen voor onze patiënten,” concluderen ze.
het huidige denken over eindpunten voor goedkeuring door de regelgeving
Medscape Medical News heeft contact opgenomen met verschillende onderzoekers die betrokken zijn bij klinische studies om te bepalen wat geschikte eindpunten kunnen zijn om de werkzaamheid van het geneesmiddel te bepalen.
Dr Venook gaf commentaar op het eindpunt in onderzoeken met CRC.
patiënten met CRC hebben waarschijnlijk veel therapielijnen gekregen laat in hun ziekte, legde Dr Venook uit aan Medscape Medical News. Het zal moeilijk zijn om zinvolle reacties te krijgen bij deze patiënten. Bij het overwegen van wettelijke goedkeuring, is het belangrijk om rekening te houden met de agent in kwestie en het verloop van de ziekte. Hij gaf aan dat de aanbevelingen van ASCO 2014 geschikt zouden zijn voor eindpunten in CRC — voor gevorderde ziekte, een verbetering van OS en PFS van 3 tot 5 maanden.
” In de huidige omgeving kan het ontbreken van een reactie niet relevant zijn,” zei hij. “Duurzame stabiele ziekte kan gunstig zijn voor patiënten die duidelijk vooruitgaan wanneer ze beginnen studie behandeling,” Dr Venook toegevoegd.
Brian I. Rini, MD, van de Cleveland Clinic in Ohio, gaf commentaar op klinische proeven in RCC.
“ORR kan een aanvaardbaar eindpunt zijn voor Wettelijke goedkeuring wanneer er niet te veel agenten bestaan,” zei hij. “Het is een onmiddellijke en een haalbaar eindpunt,” voegde hij eraan toe. Sunitinib was een van de eerste agenten om een goedkeuring te hebben die op ORR wordt gebaseerd. Echter, er zijn nu 11 goedgekeurde agenten voor RCC. De meeste van de andere agenten zijn goedgekeurd op basis van PFS als regelgevend eindpunt, maar één van de nieuwste agenten die voor deze aanwijzing worden goedgekeurd toonde een OS voordeel — dat de immunotherapie, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) was.De eindpunten van klinische studies werden besproken door Michael A. Postow, medisch oncoloog aan het Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Georgina Long, PhD, MBBS, van het Melanoma Institute Australia aan de Universiteit van Sydney.
” met een toenemende gepersonaliseerde aanpak bij de behandeling van patiënten met kanker, zullen grote klinische studies moeilijker te doen zijn,” vertelde Dr Postow aan Medscape Medical News. “Hoewel survival een gouden standaard is, moeten we kortere eindpunten hebben en niet een die een lange follow-up tijd vereist,” voegde hij eraan toe.
bovendien wees Dr Postow er voor melanoom op dat toekomstige geneesmiddelen, zelfs als ze effectief zijn, mogelijk niet hoger kunnen zijn dan de overlevingsvoordelen die worden waargenomen met momenteel goedgekeurde middelen.
“PFS-percentage is het beste, meest nauwkeurige eindpunt omdat het alle klinische voordelen omvat,” vertelde Dr Long aan Medscape Medical News.Ze was medeauteur van een commentaar In The Lancet Oncology, samen met haar collega Paolo A. Ascierto, MD, uit Napels, Italië. Zij pleiten voor PFS-percentage als een belangrijk eindpunt dat in klinische studies moet worden gerapporteerd.Dr Long legde aan Medscape Medical News uit dat PFS alle patiënten omvat die er baat bij hebben, inclusief patiënten die geen respons vertonen op basis van RECIST, maar die een langdurige stabilisatie van hun kanker hebben.In tegenstelling tot de beperkende maat voor de duur van de respons, die alleen het voordeel van responders analyseert, registreert progressievrije overleving een negatief voorval als een patiënt vordert, overlijdt of Van behandeling tegen kanker verandert, schrijven Dr Ascierto en Dr Long, met het argument dat deze voorvallen” de meest relevante klinische eindpunten zijn bij de behandeling van patiënten met gevorderde kanker.”
” maar de vraag is, welke maat voor progressievrije overleving moet worden gebruikt?”voegen ze toe.
zij suggereren dat de mediane PFS mogelijk niet consistent de langetermijnvoordelen van een geneesmiddel weerspiegelen, en historische PFS-percentages na 1 jaar, 2 jaar en 3 jaar dienen consistent te worden gerapporteerd in klinische studies.
“deze analyse omvat zowel de tumorcontrole als de duur van de controle, is patiëntgericht (in tegenstelling tot hazard ratio’ s die moeilijk te begrijpen zijn voor patiënten), is gemakkelijk te begrijpen in termen van voordeel, en kan tijdig worden bepaald zonder dat de postprogressie behandeling de interpretatie ervan verstoort,” betogen zij.
volgens Dr Long kan ORR het slechtste eindpunt zijn voor gerichte therapieën. “Het is niet de beste voor de tijd tot progressie,” zei ze. Zelfs als patiënten reageren, zet de primaire weerstand snel in, legt ze uit.
verschillende auteurs ontvangen advieskosten en honoraria van verschillende farmaceutische bedrijven.
