Abstract
gastro-intestinale cytomegalovirusinfectie (CMV) is een veel voorkomende opportunistische infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, in het bijzonder patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom en transplantatieontvangers. CMV-infectie van het maagdarmkanaal is daarentegen zeldzaam bij immunocompetente personen. We melden een geval van ernstige, langdurige en slopende diarree veroorzaakt door gegeneraliseerde CMV infectie van het maagdarmkanaal bij een oudere vrouw zonder duidelijke immunosuppressie. Een uitgebreid diagnostisch onderzoek toonde CMV-geassocieerde ziekte aan die zowel het bovenste als het onderste deel van het maagdarmkanaal aantast (slokdarm, dunne darm en dikke darm). Een dergelijke uitgebreide gelijktijdige betrokkenheid van het spijsverteringskanaal bij een immunocompetente patiënt is zeldzaam en vormt een diagnostische en therapeutische uitdaging. De diagnose was gebaseerd op een combinatie van endoscopische, histopathologische, serologische en polymerasekettingreactieanalysebevindingen en onze patiënt werd succesvol behandeld met intraveneus ganciclovir. Ons geval toont aan dat gastro-intestinale CMV-infectie moet worden overwogen bij de differentiële diagnose van ernstige chronische diarree bij immunocompetente patiënten en dat antivirale behandeling in deze setting gerechtvaardigd kan zijn.
1. Inleiding
Cytomegalovirus (CMV) is een zeer voorkomende humane ziekteverwekker met 40-100% van de volwassen populatie die serologisch bewijs van eerdere infectie vertoont . CMV wordt uitgescheiden in lichaamsvloeistoffen en voornamelijk overgedragen via nauw persoonlijk contact, waarbij de meeste infecties worden opgelopen in de perinatale periode, de zuigelingentijd of de vroege volwassenheid. Bij immunocompetente gastheren is primaire infectie meestal subklinisch, hoewel een mononucleosis-achtig syndroom kan optreden . Na de primaire infectie blijft CMV latent in de gastheer en kan later in het leven opnieuw worden geactiveerd. Klinisch significante ziekte bij volwassenen, hetzij primaire of reactivering, treedt gewoonlijk op bij immunodeficiënte patiënten, namelijk patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) en patiënten die chemotherapie, steroïden of immunosuppressieve therapie krijgen . Ernstige CMV-ziekte is daarentegen zeldzaam bij immunocompetente gastheren.
2. Case Presentation
een 71-jarige vrouw had een voorgeschiedenis van vier maanden van verergering van waterige diarree (tot 10 ontlasting per dag), vergezeld van progressieve zwakte, anorexie en gewichtsverlies van ongeveer 10 kg. Haar medische geschiedenis omvatte hypertensie, depressie en type II diabetes. Ze had geen voorgeschiedenis van maligniteit en geen bekende immunodeficiëntie stoornis, noch gebruikte ze immunosuppressieve medicatie. Ze had geen complicaties met betrekking tot haar diabetes die goed onder controle was met dieet en orale medicatie (metformine).Bij onderzoek bleek ze ziek, lethargisch en gedesoriënteerd. Ze was ernstig uitgedroogd en had duidelijke putjesoedeem op haar benen, aanzienlijke spierafbraak, kleine oppervlakkige mondzweren, en kleine perineale ulceraties. Verminderde ademgeluiden werden bilateraal opgemerkt. Haar buik was opgezwollen met milde diffuse gevoeligheid, maar zonder peritoneale tekenen; verhoogde darmgeluiden en verschuivende saaiheid werden ook opgemerkt. Ze was oligurisch en hypotensief (systolische bloeddruk <100 mm Hg). Initiële laboratoriumonderzoeken toonden significante elektrolytische afwijkingen aan (K+, 2,5 mmol/l; Na+, 129 mmol/l; Ca2+, 7,0 mg/dL; P3+, 1,6 mg/dL), hypoalbuminemie (2,0 g/dL), lichte nierinsufficiëntie (creatinine, 2 mg/dL) en een lichte anemie (HB, 10 g/dL). Röntgenfoto ‘ s van de borst onthulden bilaterale vochtophopingen en echografie bevestigde de aanwezigheid van ascites.
na agressieve behandeling met intraveneuze vloeistoffen in combinatie met albumine-infusies, normaliseerden haar nierfunctie, diurese, serumalbumine, elektrolyten en bloeddruk geleidelijk. Op de eerste dag van haar ziekenhuisopname werd een koorts van 38,5°C vastgesteld en werd ze gestart met een empirische behandeling met antibiotica met metronidazol en ciprofloxacine. Gedurende de volgende week bleef ze ernstige diarree (>10 stoelgang per dag) en een fluctuerende pyrexie van maximaal 38,5°C. Ze bleef agressieve ondersteunende zorg nodig, was niet in staat om een normaal dieet te verdragen, en werd gestart met parenterale voeding. Een uitgebreide diagnostische workup werd uitgevoerd tijdens deze periode om de oorzaak van haar aandoening vast te stellen.
bloedculturen en stoelgangstudies (inclusief C. Difficile toxine) waren negatief. HIV test was ook negatief. CT-scans toonden grote bilaterale pleurale effusies, een medium volume ascites, en verdikking van de hele darmwand. Cytologie en cultuur van de ascitische en pleurale vloeistoffen waren negatief. Colonoscopie toonde oedeem en meerdere kleine ulcera in de linker dikke darm (figuur 1). In de rechter dikke darm werden grote samenvloeiende ulceraties en een paar “gestanste” zweren opgemerkt (Figuur 2). Slechts één kleine oppervlakkige zweer werd gevonden in het terminale ileum. Biopten van het terminale ileum vertoonden milde, niet-specifieke ontsteking, terwijl die van het colon granulatieweefsel, een dichte inflammatoire infiltraat en atypische cellen met mogelijke CMV-inclusie-lichamen vertoonden; bevindingen wezen op een lokale vasculitis veroorzaakt door CMV. Oesophagogastroduodenoscopie toonde een kleine oppervlakkige zweer aan de gastro-oesofageale verbinding (Figuur 3) en een grote ulceratie laesie in de dalende twaalfvingerige darm (Figuur 4). Histologie toonde voornamelijk granulatieweefsel, maar immunohistochemie onthulde CMV positieve cellen in de duodenale laesie. Capsule endoscopie gedetecteerd een paar kleine” geponste ” zweren in de dunne darm. De polymerasekettingreactieanalyse (PCR) was positief voor CMV-DNA in biopten van de slokdarmulcus en toonde hoge niveaus van CMV-viremie (9943 kopieën/mL) aan. Zowel IgM-als IgG-anti-CMV-antilichamen waren positief bij hoge titers.
figuur 1
oedeem en ondiepe zweren in de dikke darm. Histologie onthulde atypische cellen met CMV inclusie lichamen.
Figuur 2
samenvloeiende ulceraties en een” gestanste ” zweer (pijl) in de blindedarm. Histologie onthulde atypische cellen met mogelijke CMV inclusie lichamen.
Figuur 3
een kleine oppervlakkige zweer bij de gastro-oesofageale verbinding. PCR-analyse in biopten was positief voor CMV-DNA.
Figuur 4
een zweren laesie met omliggende oedeem in het 2e deel van de twaalfvingerige darm. Immunohistochemie onthulde CMV positieve cellen.
op basis van deze bevindingen werd een diagnose van CMV-infectie bereikt die de slokdarm, de dunne darm en de dikke darm aantast. De antibiotica werden gestopt en de intraveneuze toediening van ganciclovir (5 mg/kg/12 uur) werd gestart. De patiënt werd afebriel binnen een paar dagen en haar conditie verbeterde aanzienlijk in de volgende drie weken. Haar darmen keerden geleidelijk terug naar normaal en ze was in staat om een normaal dieet te verdragen waardoor het stoppen van de parenterale voeding. De dosis ganciclovir werd na drie weken behandeling gehalveerd (5 mg/kg/dag). Een colonoscopie vijf weken na het starten van de antivirale therapie toonde een significante verbetering en ganciclovir werd gestopt. Ze werd ontslagen na in totaal acht weken ziekenhuisopname. Haar stoelgang was volkomen normaal en ze was ambulant en op een normaal dieet. Herhaalde colonoscopie een maand na haar ontslag toonde volledige genezing van alle ulceraties. Biopten van deze colonoscopie vertoonden slechts lichte niet-specifieke ontsteking zonder histopathologische tekenen van CMV-infectie. Ze blijft asymptomatisch gedurende 4 jaar follow-up.
3. Discussie
CMV kan elk deel van het spijsverteringskanaal van de mond tot de anus beïnvloeden . Gastro-intestinale CMV-ziekte komt vooral vaak voor bij AIDS-patiënten, die zich meestal voordoen als oesofagitis of colitis . CMV-ziekte wordt daarentegen als zeldzaam beschouwd bij normale gastheren. Uit een systematische beoordeling kwamen 290 gevallen van ernstige CMV-ziekte bij immunocompetente patiënten naar voren. In dit onderzoek kwam de aandoening van het maagdarmkanaal het meest voor en werd deze in 91 gevallen (31%) gevonden . De dikke darm is de meest voorkomende aangetaste plaats bij gastro-intestinale CMV-ziekte bij immunocompetente patiënten, terwijl betrokkenheid van de dunne darm minder vaak voorkomt .
de symptomen van gastro-intestinale CMV-ziekte hangen voornamelijk af van de plaats van primaire betrokkenheid. CMV oesofagitis veroorzaakt meestal odynofagie en CMV gastritis vaak presenteert met epigastrische pijn . Enterocolitis kan manifesteren met buikpijn, anorexia, misselijkheid, braken, gewichtsverlies, waterige of bloederige diarree, hematochezia, en melena . Complicaties van CMV enterocolitis omvatten massale bloeding, megacolon en perforatie en kunnen chirurgische interventie vereisen .
er zijn meerdere modaliteiten gebruikt om CMV-infectie te diagnosticeren. Gemeenschappelijke endoscopische bevindingen omvatten geïsoleerde of meerdere ulcera, erosies, en mucosale bloeding, hoewel mucosale Slough, pseudopolypen, pseudomembranen, en zelfs massa laesies in de dikke darm zijn waargenomen . Histologie wordt vaak beschouwd als de “gouden standaard” voor het diagnosticeren van end-organ disease. Routine vlekken vertonen vergrote (cytomegalische) cellen met intranucleaire insluitsels, soms omgeven door een duidelijke halo (“owl’ s eye” effect) . Immunohistochemie verhoogt de diagnostische opbrengst in vergelijking met routine vlekken . De serologie speelt een beperkte rol aangezien de aanwezigheid van IgM-antilichamen actieve infectie suggereert, maar geen weefselinvasieve ziekte tot stand brengt . Cultuur heeft een lage gevoeligheid en vereist lange tijd om resultaten op te leveren. PCR kan CMV DNA in lichaamsvloeistoffen en weefselspecimens met goede gevoeligheid en specificiteit ontdekken. De antigeentests die de virale proteã ne pp65 ontdekken kunnen slechts in bloedmonsters worden gebruikt . Bij onze patiënt werd de eindorgaanziekte bevestigd met een positieve PCR-analyse en / of histopathologisch bewijs van CMV in de aangetaste weefsels. Zoals vermeld, blijft CMV (net als andere leden van de herpesviridae familie) latent in de gastheer na de primaire infectie en kan later worden gereactiveerd. De eerdere CMV-serologische status van onze patiënt was onbekend. De gelijktijdige aanwezigheid van IgG-en IgM-antilichamen suggereert waarschijnlijk een reactivering van latente CMV-infectie, aangezien CMV-infectie in het verleden zeer vaak voorkomt in de volwassen populatie. Een de novo infectie kan echter niet worden uitgesloten omdat de aanmaak van IgG-antilichamen kan hebben plaatsgevonden gedurende de vele weken (4 maanden) van haar aanhoudende ziekte.
gastro-intestinale CMV kan een verscheidenheid aan aandoeningen nabootsen, waaronder ischemische colitis, pseudomembraneuze colitis, inflammatoire darmziekte en zelfs carcinoom . De ziekte van Crohn en de ziekte van Behcet werden overwogen bij onze patiënt vanwege de klinische presentatie, endoscopische Bevindingen en de betrokkenheid van meerdere gastro-intestinale plaatsen. De aanwezigheid van viremie, het aantonen van CMV op de aangetaste plaatsen en de uitstekende respons op antivirale behandeling sloten deze diagnoses echter effectief uit. De verlengde follow-up zonder tekenen van deze ziekten bevestigde de diagnose van CMV.
onze patiënt had geen bewijs van immunodeficiëntie. Nochtans, is het verouderen geassocieerd met een daling van cel-gemedieerde en humorale immuniteit mogelijk makend de bejaarden vatbaarder voor opportunistische besmettingen zoals CMV .
hoewel werd aangenomen dat een symptomatische CMV-infectie bij immunocompetente patiënten een goedaardig en zelfbeperkt verloop had, werd een toenemend aantal ernstige of zelfs levensbedreigende gevallen gemeld, wat vragen deed rijzen over de noodzaak van specifieke antivirale behandeling bij deze patiënten. In een meta-analyse die 44 gevallen van CMV colitis omvatte, trad spontane remissie met ondersteunende behandeling op bij slechts een derde (31,8%) van alle patiënten en bij 50% van de patiënten jonger dan 55 jaar. Een totaal sterftecijfer van 31.Er werd 8% gemeld, met een trend naar verminderde overleving voor patiënten in gevorderde leeftijd (> 55), mannelijk geslacht, reeds bestaande immuunmodulerende comorbiditeiten en de noodzaak van colectomie . Een veel lager sterftecijfer (6,2%) werd vastgesteld in 32 nieuwe gevallen van ernstige gastro-intestinale CMV-ziekte die in een recent onderzoek werden geïdentificeerd . Twee van de 32 patiënten stierven, waarvan één onder antivirale therapie.
gegevens over de rol en werkzaamheid van antivirale behandeling bij immunocompetente patiënten met ernstige CMV-infectie zijn voornamelijk anekdotisch aangezien er geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies bestaan. Artsen hebben over het algemeen de neiging om van geval tot geval antivirale therapie te starten bij deze patiënten omdat er geen specifieke richtlijnen zijn vastgesteld. Ganciclovir is uitgebreid gebruikt voor de behandeling van CMV-infectie bij immuungecompromitteerde patiënten. De bijwerkingen omvatten myelosuppressie, uitslag, hypotensie, het braken, diarree, en hoofdpijn. De voordelen en risico ‘ s van antivirale therapie bij niet-immunodeficiënte patiënten moeten zorgvuldig worden afgewogen voordat een therapeutisch besluit wordt genomen . Biopsieën van de 1-maand follow-up colonoscopie van onze patiënt toonden geen tekenen van aanhoudende Weefsel-invasieve CMV-infectie. Er zijn geen gegevens die de rol van antivirale onderhoudstherapie bij het voorkomen van recidiverende CMV-ziekte bij immunocompetente patiënten onderzoeken en het risico op geneesmiddelgeïnduceerde complicaties weegt waarschijnlijk op tegen de mogelijke voordelen van een dergelijke aanpak. In ons geval besloten we de patiënt nauwlettend te volgen en geen onderhoudstherapie te starten.
ons geval toont aan dat, hoewel klinisch significante gastro-intestinale CMV-infectie zeldzaam is bij immunocompetente volwassenen, dit bij de differentiële diagnose van ernstige chronische diarree moet worden overwogen wanneer meer voorkomende etiologieën zijn uitgesloten. Een hoge verdenking-index en het gebruik van verschillende diagnostische modaliteiten kan nodig zijn voor het maken van een nauwkeurige en snelle diagnose. Gezien het feit dat hoge sterftecijfers zijn gemeld bij immunocompetente patiënten met CMV-colitis, met name oudere patiënten met comorbiditeiten, kan specifieke antivirale behandeling bij deze patiënten gerechtvaardigd zijn, ondanks het ontbreken van vastgestelde richtlijnen.
belangenconflicten
de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
