rol bij oxidatieve stressEdit
het meest opvallende is dat SOD1 cruciaal is bij het vrijkomen van reactieve zuurstofsoorten (ROS) tijdens oxidatieve stress door ischemie-reperfusie letsel, in het bijzonder in het myocardium als onderdeel van een hartaanval (ook bekend als ischemische hartziekte). Ischemische hartziekte, die het gevolg is van een occlusie van een van de belangrijkste kransslagaders, is momenteel nog steeds de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de westerse samenleving. Tijdens ischemiareperfusie, ROS-versie draagt wezenlijk bij aan de celschade en de dood via een direct effect op de cel evenals via apoptotische signalen. Het is bekend dat SOD1 de schadelijke effecten van ROS kan beperken. Als zodanig is SOD1 belangrijk voor zijn cardioprotectieve effecten. Daarnaast is SOD1 betrokken bij cardioprotectie tegen ischemie-reperfusie letsel, zoals tijdens ischemische preconditionering van het hart. Hoewel een grote uitbarsting van ROS gekend is om tot celschade te leiden, kan een gematigde versie van Ros van mitochondria, die tijdens nietlethal korte episodes van ischemie voorkomt, een significante triggering rol in de wegen van de signaaltransductie van ischemische preconditionering spelen die tot vermindering van celschade leiden. Het heeft zelfs opgemerkt dat tijdens deze release van ROS, SOD1 een belangrijke rol speelt hierbij het reguleren van apoptotische signalering en celdood.
in één studie werden verwijderingen in het gen gemeld in twee familiaire gevallen van keratoconus. Muizen zonder SOD1 hebben verhoogd leeftijdsgebonden spiermassa verlies (sarcopenie), vroege ontwikkeling van staar, maculadegeneratie, thymus involutie, hepatocellulair carcinoom, en verkorte levensduur. Onderzoek suggereert dat verhoogde SOD1-niveaus een biomarker kunnen zijn voor chronische toxiciteit van zware metalen bij vrouwen met langdurige tandheelkundige amalgaamvullingen.
amyotrofe laterale sclerose (ziekte van Lou Gehrig)Edit
mutaties (tot op heden meer dan 150 geïdentificeerd) in dit gen zijn gekoppeld aan familiaire amyotrofe laterale sclerose. Verschillende bewijzen tonen echter ook aan dat wild-type SOD1, onder omstandigheden van cellulaire stress, betrokken is bij een significant deel van sporadische ALS-gevallen, die 90% van de ALS-patiënten vertegenwoordigen.De meest voorkomende mutatie zijn A4V (in de VS) en H46r (Japan). In IJsland is alleen SOD1-G93S gevonden. Het meest bestudeerde als muismodel is G93A. zeldzame transcript varianten zijn gemeld voor dit gen.
vrijwel alle bekende als-veroorzakende SOD1-mutaties werken dominant; één mutant van het SOD1-gen is voldoende om de ziekte te veroorzaken. Het exacte moleculaire mechanisme (of mechanismen) waardoor SOD1 mutaties ziekte veroorzaken is onbekend. Het lijkt een soort toxische functiewinst te zijn, aangezien veel ziekte-geassocieerde SOD1-mutanten (waaronder G93A en A4V) enzymatische activiteit behouden en Sod1 knockout-muizen geen ALS ontwikkelen (hoewel ze wel een sterke leeftijdsafhankelijke distale motorische neuropathie vertonen).
ALS is een neurodegeneratieve ziekte die wordt gekarakteriseerd door selectief verlies van motorische neuronen, wat spieratrofie veroorzaakt. Het DNA-oxidatieproduct 8-OHdG is een gevestigde marker van oxidatieve DNA-schade. 8-OHdG accumuleert in de mitochondria van spinale motorische neuronen van personen met ALS. In transgene als muizen die een mutant SOD1 gen Herbergen, accumuleert 8-OHdG ook in mitochondriaal DNA van spinale motorische neuronen. Deze bevindingen suggereren dat oxidatieve schade aan mitochondriaal DNA van motorneuronen toe te schrijven aan veranderde SOD1 significante factor in de etiologie van ALS kan zijn.
A4V mutatiedit
A4V (alanine bij codon 4 veranderd in valine) is de meest voorkomende als-veroorzakende mutatie in de Amerikaanse populatie, met ongeveer 50% van de SOD1-ALS-patiënten die de A4V-mutatie dragen. Ongeveer 10 procent van alle Amerikaanse familiaire als-gevallen wordt veroorzaakt door heterozygote A4V-mutaties in SOD1. De mutatie wordt zelden of nooit gevonden buiten Amerika.
onlangs werd geschat dat de A4V mutatie 540 generaties (~12.000 jaar) geleden voorkwam. Het haplotype rond de mutatie suggereert dat de A4V mutatie ontstond bij de Aziatische voorouders van inheemse Amerikanen, die Amerika bereikten via de Beringstraat.
de A4V-mutant behoort tot de WT – achtige mutanten. Patiënten met A4V mutaties vertonen een variabele aanvangsleeftijd, maar een uniform zeer snel ziekteverloop, met een gemiddelde overleving na aanvang van 1,4 jaar (versus 3-5 jaar met andere dominante SOD1 mutaties, en in sommige gevallen zoals H46R, aanzienlijk langer). Deze overleving is aanzienlijk korter dan de non-mutant SOD1 linked ALS.
h46r mutatiedit
H46R (histidine op codon 47 veranderd in arginine) is de meest voorkomende als-veroorzakende mutatie in de Japanse populatie, met ongeveer 40% van de Japanse SOD1-ALS-patiënten die deze mutatie dragen. H46R veroorzaakt een diepgaand verlies van koperbinding in de actieve plaats van SOD1, en als zodanig, is H46R enzymatisch inactief. De ziekte loop van deze mutatie is extreem lang, met de typische tijd van het begin tot de dood is meer dan 15 jaar. Muismodellen met deze mutatie vertonen niet de klassieke mitochondriale vacuolingspathologie die in g93a en G37R als muizen wordt gezien en in tegenstelling tot g93a muizen, heeft deficiëntie van het belangrijkste mitochondriale antioxidantenzym, SOD2, geen effect op hun ziekteverloop.
g93a mutatiedit
G93A (glycine 93 veranderd in alanine) is een relatief zeldzame mutatie, maar is zeer intensief bestudeerd omdat het de eerste mutatie was die bij muizen werd gemodelleerd. G93A is een pseudo-WT mutatie die de enzymactiviteit intact laat. Wegens de klaar beschikbaarheid van de muis g93a van Jackson Laboratory, zijn vele studies van potentiële drugdoelstellingen en giftigheid mechanismen in dit model uitgevoerd. Ten minste één particulier onderzoeksinstituut (als Therapy Development Institute) voert uitsluitend in dit muismodel grootschalige drugscreens uit. Of de bevindingen specifiek zijn voor G93A of Van toepassing zijn op alle ALS die SOD1-mutaties veroorzaken, is op dit moment onbekend. Er is betoogd dat bepaalde pathologische kenmerken van de g93a muis te wijten zijn aan overexpressie artefacten, in het bijzonder die met betrekking tot mitochondriale vacuolatie (de g93a muis vaak gebruikt in Jackson Lab heeft meer dan 20 kopieën van het menselijke SOD1 gen). Minstens één studie heeft gevonden dat bepaalde eigenschappen van pathologie aan g93a eigen zijn en niet extrapolatable aan alle als-veroorzakende veranderingen. De verdere studies hebben aangetoond dat de pathogenese van de modellen G93A en H46R duidelijk verschillend zijn; sommige drugs en genetische interventies die hoogst voordelig/schadelijk in één model zijn hebben of het tegenovergestelde of geen effect in andere.
Down syndromedit
Down syndroom (DS) wordt veroorzaakt door een triplicatie van chromosoom 21. Oxidatieve stress wordt beschouwd als een belangrijke onderliggende factor in DS-gerelateerde pathologieën. De oxidatieve stress lijkt te worden veroorzaakt door de triplicatie en verhoogde expressie van het SOD1 gen in chromosoom 21. Verhoogde expressie van SOD1 veroorzaakt waarschijnlijk verhoogde productie van waterstofperoxide wat leidt tot verhoogde cellulaire schade.
de concentraties van 8-OHdG in het DNA van personen met DS, gemeten in speeksel, bleken significant hoger te zijn dan in de controlegroepen. 8-OHdG spiegels waren ook verhoogd in de leukocyten van personen met DS in vergelijking met controles. Deze bevindingen suggereren dat oxidatieve DNA-schade kan leiden tot enkele van de klinische kenmerken van DS.
