Afbeelding
Afbeelding door Drs. Miriam Stoeber en Damien Jullié
dit verschil tussen de interactie tussen medisch gebruikte en natuurlijk gemaakte opioïden met zenuwcellen kan helpen bij het ontwerpen van pijnstillers die geen verslaving of andere bijwerkingen veroorzaken die door morfine en andere opioïden worden geproduceerd.
“Deze baanbrekende studie heeft ontdekt belangrijk onderscheid tussen de opioïden die ons brein maakt natuurlijk en therapeutische opioïden die kunnen worden misbruikt,” zei NIDA Directeur Nora D. Volkow, M. D. “Deze informatie kan worden gewonnen om een beter inzicht in de mogelijke negatieve acties van de medisch voorgeschreven opiaten en hoe te manipuleren van de endogene systeem voor optimale therapeutische resultaten, zonder de ongezonde bijwerkingen van tolerantie, afhankelijkheid of verslaving.”
natuurlijk voorkomende opioïden en medisch gebruikte opioïden binden zich aan de MU-opioïdreceptor, een lid van een wijdverspreide familie van eiwitten die bekend staat als G proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR ‘ s). De recente vooruitgang in het begrijpen van de driedimensionale structuur van GPCRs heeft onderzoekers toegelaten om een nieuw type van antilichaambiosensor, genoemd nanobody tot stand te brengen, dat een fluorescent signaal produceert wanneer GPCR wordt geactiveerd. Dit stelt wetenschappers in staat om chemische stoffen te volgen terwijl zij zich door cellen bewegen en op stimuli reageren.
met behulp van dit nanolichaam toonden de onderzoekers voor het eerst aan dat wanneer een natuurlijk voorkomend opioïd zich bindt aan en activeert aan de mu-receptor op het oppervlak van een neuron, receptormoleculen de cel binnendringen in wat bekend staat als een endosoom. Daar blijft de mu-receptor geactiveerd gedurende een periode van enkele minuten, wat op zichzelf een nieuwe ontdekking was, omdat men geloofde dat de opioïdreceptor alleen geactiveerd werd op het oppervlak van zenuwcellen. Eiwitten die interageren met receptoren op het celoppervlak controleren allerlei biologische processen en bieden doelen voor therapeutische interventie.
met opioïdenmedicijnen deden de onderzoekers echter nog twee andere ontdekkingen. Ten eerste, zijn er grote verschillen over een waaier van klinisch relevante opioïde drugs in hoe sterk zij receptoractivering in endosomen induceren. Ten tweede veroorzaken de opioïdengeneesmiddelen op unieke wijze snelle Nanobody-signalering, binnen tientallen seconden, in een interne cellulaire structuur die bekend staat als het Golgi-apparaat in het hoofdlichaam van het neuron. Verder onderzoek toonde aan dat therapeutische opioïden ook op unieke wijze mu-opioïdereceptoren activeren in verwante structuren, bekend als Golgi-buitenposten, in de lange, vertakte structuren van neuronen.Op basis van deze bevindingen veronderstellen de onderzoekers dat de huidige medisch gebruikte opioïden de normale tijd-en ruimtelijke sequentie van Mu-opioïdreceptoractivering en signalering verstoren. Deze vervorming kan zorgen voor de mechanistische link die de ongewenste bijwerkingen van opioïdengeneesmiddelen verklaart, suggereert nieuwe wegen voor het ontwerpen van middelen die geen verslaving of andere nadelige effecten in verband met deze geneesmiddelen veroorzaken.”Deze nieuwe biosensor opent onze ogen voor een voorheen onbekend niveau van diversiteit en specificiteit in de cellulaire acties van opioïden,” zei Dr.Miriam Stoeber, de eerste auteur van de studie. Dr. Mark von Zastrow, senior auteur van de studie, voegde eraan toe: “We waren verrast om te zien dat geneesmiddelen zoals morfine opioïdreceptoren activeren op een locatie waar natuurlijk voorkomende opioïden dat niet doen.”
artikel
