Ligandbindedit
belangrijkste artikelen: transformerende betafamilie van de groeifactor en TGF-Bèta-receptorfamilie
de TGF-bètasuperfamilie van liganden omvat: Botmorfogenetische eiwitten (BMP ‘s), groei-en differentiatiefactoren (Gdfs), Anti-müllerian hormoon (AMH), activine, Nodal en TGFß’ s. een TGF beta type II receptor. De type II receptor is een serine / threonine receptor kinase, die de fosforylatie van de type I receptor katalyseert. Elke klasse van ligand bindt aan een specifieke type II receptor. Bij zoogdieren zijn er zeven bekende type I receptoren en vijf type II receptoren.
er zijn drie activines: Activin A, Activin B en Activin AB. Activines zijn betrokken bij embryogenese en osteogenese. Zij regelen ook vele hormonen met inbegrip van hypofyse, gonadale en hypothalamic hormonen evenals insuline. Het zijn ook de overlevingsfactoren van zenuwcellen.
de BMP ‘ s binden aan de botmorfogenetische eiwitreceptor type 2 (bmpr2). Zij zijn betrokken bij een veelheid van cellulaire functies met inbegrip van osteogenesis, celdifferentiatie, anterior/posterior asspecificatie, de groei, en homeostase.
de TGF-bètafamilie omvat: TGFß1, TGFß2, TGFß3. Als BMPs, zijn TGF bèta ‘ s betrokken bij embryogenese en celdifferentiatie, maar zij zijn ook betrokken bij apoptosis, evenals andere functies. Zij binden aan TGF-Bèta receptor type-2 (TGFBR2).
nodaal bindt aan activin een receptor, type IIB ACVR2B. Het kan dan ofwel een receptorcomplex vormen met activin a receptor, type IB (ACVR1B) of met activin a receptor, type IC (ACVR1C).
wanneer de receptor-ligandbinding optreedt via lokale actie, wordt dit geclassificeerd als paracriene signalisatie.
Receptorwerving en fosforyleringsdit
hoofdartikel: TGF-Bèta-receptorfamilie § Type I
het TGF-Bèta-ligand bindt aan een type II-receptordimer, dat een type I-receptordimer rekruteert die een heterotetramerisch complex vormt met het ligand. Deze receptoren zijn serine / threonine kinase receptoren. Zij hebben een cysteine rijk extracellulair domein, een transmembraandomein en een cytoplasmic serine/threonine rijk domein. Het GS domein van de type I receptor bestaat uit een reeks van ongeveer dertig serine-glycine herhalingen. De band van een TGF BÃ tafamilie ligand veroorzaakt de omwenteling van de receptoren zodat hun cytoplasmic kinasedomeinen in een katalytisch gunstige oriëntatie worden geschikt. De type II receptor fosforylaten serine residuen van de type I receptor, die het eiwit activeert.
smad phosphorylationEdit
er zijn vijf receptor gereguleerde SMADs: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 en SMAD9 (soms SMAD8 genoemd). Er zijn in wezen twee intracellulaire routes waarbij deze R-SMADs betrokken zijn. TGF beta ‘s, Activins, Nodals en sommige GDFs worden gemedieerd door SMAD2 en SMAD3, terwijl BMP’ s, AMH en een paar GDFs worden gemedieerd door SMAD1, SMAD5 en SMAD9. De binding van de R-SMAD aan de type I receptor wordt gemedieerd door een zink dubbele vinger Fyve domein dat eiwit bevat. Twee dergelijke proteã nen die de BÃ taweg TGF bemiddelen omvatten SARA (het smad-anker voor receptoractivering) en HGS (Hepatocyte de groeifactor-geregeld tyrosinekinasesubstraat).
SARA is aanwezig in een vroeg endosoom dat door clathringemedieerde endocytose het receptorcomplex internaliseert. SARA rekruteert een R-SMAD. SARA staat de binding van R-SMAD aan het L45 gebied van de type I receptor toe. SARA oriënteert de R-SMAD zodanig dat serineresidu op zijn c-Eindpunt het katalytische gebied van de type I receptor onder ogen ziet. Het type I receptor fosforylaat het serine residu van de R-SMAD. Phosphorylation veroorzaakt een conformational verandering in het MH2DOMEIN van R-SMAD en zijn verdere dissociatie van receptorcomplex en SARA.
CoSMAD bindingEdit
de gefosforyleerde RSMAD heeft een hoge affiniteit voor een coSMAD (bijvoorbeeld SMAD4) en vormt een complex met één. De fosfaatgroep handelt niet als docking plaats voor coSMAD, eerder opent phosphorylation een aminozuurrek die interactie toestaan.
Transcriptiedit
het gefosforyleerde rsmad / coSMAD-complex komt de kern binnen waar het transcriptiepromotors/cofactoren bindt en de transcriptie van DNA veroorzaakt.
Botmorfogenetische eiwitten veroorzaken de transcriptie van mRNAs betrokken bij osteogenese, neurogenese en ventrale mesoderm specificatie.
TGF bèta ’s veroorzaken de transcriptie van mRNA’ s betrokken bij apoptose, extracellulaire matrixneogenese en immunosuppressie. Het is ook betrokken bij G1 arrestatie in de celcyclus.
Activin veroorzaakt de transcriptie van mRNA ‘ s die betrokken zijn bij de gonadale groei, embryodifferentiatie en placentavorming.
knooppunt veroorzaakt de transcriptie van mRNA ‘ s die betrokken zijn bij de specificatie van de linker-en rechteras, de inductie van mesoderm en endoderm.
