de meeste mutaties van het LMNA-gen beïnvloeden het hart en veroorzaken een gedilateerde cardiomyopathie, ususaal met geleidingsdefect en ventriculaire aritmie, met of zonder aantasting van de skeletspieren. Hoewel een relatief zeldzame ziekte, cardiologen moeten zich bewust zijn van laminopathieën (ziekten veroorzaakt door LMNA genmutaties) vanwege het bijzonder agressieve verloop in vergelijking met de meeste andere cardiomyopathieën, en vanwege het voordeel van vroege defibrillator en pace maker implantatie.
Wat zijn Lamineproteïnen?
Lamines zijn intermediaire filamenteiwitten van type V die in staat zijn om de kernlamina te polymeriseren en te vormen, een georganiseerd netwerk dat tussen het binnenste kernmembraan en het chromatine ligt (zie Figuur 1).1-6 a-type lamins, d.w.z. Lamine A en Lamine C zijn samen met lamines van het B-type de bestanddelen van het nucleaire Lamine en Lamine A en c isovormen worden beide gecodeerd door het LMNA-gen via alternatieve splicing (zie Figuur 2). Het LMNA-gen is gelokaliseerd op chromosoom 1q21. 2-q21.3, beslaat ongeveer 24 kb en bestaat uit 12 exonen die vier laminisovormen coderen (A, AΔ10, C en C2). De twee belangrijkste isovormen lamin A en C zijn identiek voor hun eerste 566 aminozuren maar verschillen door hun C-einddomeinen.7 Lamin A wordt aanvankelijk gesynthetiseerd als voorloper, prelamine A, met 98 unieke C-terminale aminozuren. Prelamine A wordt gefarnesyleerd op het cysteïneresidu van een C-terminale caax-doos en wordt vervolgens endoproteolytisch verwerkt door het zmpste24-protease (zinkmetalloprotease Ste24-homoloog) waarbij de laatste 18 aminozuren worden verwijderd om het rijpe Lamine A (74 kDa) te verkrijgen. Lamin C (65 kDa) heeft zes unieke C-terminale aminozuren en is niet post-translationnaly gewijzigd door farnesylation. Lamin A en lamin C (voortaan aangeduid als lamin A/C) worden uitgedrukt in terminaal gedifferentieerde somatische cellen, maar ontbreken van vroege embryo ‘ s. In tegenstelling, B-type lamins die door verschillende genen (LMNB1 en LMNB2) worden gecodeerd zijn ook aanwezig in ongedifferentieerde cellen.
het centrale staafdomein van lamines is een sterk geconserveerde Alfa-spiraalvormige kern van ongeveer 360 residuen die de interacties tussen twee Lamine-eiwitketens aandrijft om een spiraaldimer te vormen. Lamins A / C assembleren verder om kop-tot-staart polymeren te vormen die, samen met lamins van het B-type, de nucleaire lamina vormen. Een van de functies van de lamina is om structurele ondersteuning te bieden aan de kern en het handhaven van de mechanische integriteit van cellen door het nucleoskelet aan het cytoskelet te koppelen.8 andere studies ondersteunen ook een complexe rol van lamines in de nucleaire poriënfunctie, chromatineorganisatie, DNA-replicatie en transcriptionele regulatie9,10 (zie Figuur 1).
Lamine A / C mutaties en overzicht van de verschillende fenotypen
meer dan 450 verschillende mutaties zijn geïdentificeerd in het LMNA-gen en zij kunnen een grote verscheidenheid aan verschillende en ongelijksoortige ziekten veroorzaken met dwarsgestreepte spieren (gedilateerde cardiomyopathie, skeletmyopathieën), vetweefsel (lipodystrofiesyndromen), perifere zenuwen (Charcot-Marie-Tooth neuropathie) of meerdere systemen met versnelde veroudering (progerias).
Open in een nieuw tabblad
Laminopathies van de Dwarsgestreepte Spier –
De laminopathy verhaal begon in 1999 bij het identificeren we de eerste mutatie van het LMNA gen,11 patiënten met autosomaal dominante Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD), gekenmerkt door een triade van het begin van de pees contracturen (ellebogen, Achille de pezen, de rug), spierzwakte/verspillen met een overwegend humero-peroneus distributie, en gedilateerde cardiomyopathie/geleiding defect. Vervolgens werden LMNA-mutaties geïdentificeerd bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie en geleidingsdefect (DCM-CD), vergelijkbaar met EDMD, maar met minimale of geen skeletspieren.Kort daarna werden LMNA-mutaties gemeld bij patiënten met limb-girdle musculaire dystrofie type 1B (LGMD1B),13 die de cardiale kenmerken van EDMD delen, maar spierzwakte/ – versplijting voornamelijk met bekkengordel-en schoudergordelspieren, en geen of lichte peescontracturen. Meer recent werden LMNA-mutaties geïdentificeerd in congenitale vormen van spierdystrofie (L-CMD) met aanvang vóór de leeftijd van twee jaar en ontwikkeling naar ernstige respiratoire insufficiëntie.14
Laminopathieën van andere weefsels
de belangrijkste entiteit van vetweefsel laminopathieën is familiaire partiële lipodystrofie van het Dunnigan-Type (FPLD), gekenmerkt door een abnormale verdeling van onderhuids vet (verlies aan extremiteiten en accumulatie in nek en gezicht), metabool syndroom met insulineresistentie, hypertriglyceridemie en soms type 2 diabetes. Perifere zenuwlaminopathie is gerelateerd aan een recessieve vorm van Charcot-Marie-Tooth axonale neuropathie, gekarakteriseerd door distale spierafbraak/zwakte en afwezigheid van osteotendineuze reflexen als gevolg van axonale degeneratie. Versnelde veroudering laminopathieën worden voornamelijk vertegenwoordigd door Hutchinson-Gilford progeria syndroom, een uiterst zeldzame aandoening met segmentale vroegtijdige veroudering spaart de hersenen, waarbij proefpersonen sterven op een gemiddelde leeftijd van 13 jaar aan hart-en vaatziekten (atherosclerose). Andere zeldzame of overlappende syndromen zijn in verband gebracht met LMNA-mutaties, waaronder mandibuloacrale dysplasie (MAD), atypisch Werner-syndroom en beperkende dermopathie.15
Laminopathieën en genetische heterogeniteit
naast de grote fenotypische pleiotropie is er ook een grote genetische variabiliteit met meer dan 450 verschillende mutaties geïdentificeerd in het LMNA-gen, alle gepubliceerde mutaties zijn beschikbaar in de UMD-LMNA-mutatiedatabase bij www.umd.be/LMNA. alle soorten mutaties worden gerapporteerd:Missense-mutatie die het meest voorkomt (72 % van de 301 eerst gepubliceerde LMNA-mutaties), in-frame insertie/deletie (9 %), out-of-frame insertie/deletie (9 %), splice-site (7 %) en nonsense (5 %) mutaties. Genotype-fenotype relaties zijn onvolledig begrepen. Mutaties die andere weefsels dan dwarsgestreepte spieren beïnvloeden, zijn echter meestal gerelateerd aan specifieke aminozuurresiduen of specifieke exonen (zie Figuur 2). Mutaties gerelateerd aan dwarsgestreepte spieren (68% zijn missense mutaties) worden daarentegen over het hele gen verspreid zonder duidelijke relaties of hot spot voor de verschillende cardiale/skeletale klinische entiteiten. Bovendien kunnen de drie cardiale / skeletale klinische entiteiten (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) naast elkaar bestaan binnen dezelfde familie.17,18 interessant is dat,in lijn met eerdere rapporten, 19 UMD-LMNA database analyse van patiënten met cardiaal fenotype toonde aan dat 33% van de patiënten met geïsoleerde hartziekte mutaties dragen die leiden tot afgeknotte eiwitten (nonsense, out-of-frame ins/del, splice-site) terwijl slechts 8% van de patiënten met cardiale en skeletafwijkingen dit type mutaties dragen.
Open in een nieuw tabblad
Cardiale Manifestaties van Laminopathies
Cardiale Klinische Entiteiten
Afgezien van de drie belangrijkste ziekten in eerste instantie beschreven met LMNA-mutatie en cardiale expressie, Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD), gedilateerde cardiomyopathie en geleiding defect (DCM-CD), ledemaat-gordel gespierde dystrophytype 1B (LGMD1B), extra objecten werden vervolgens gekoppeld met het gen. Deze zeer weinig meldingen zijn gerelateerd aan DCM en vroeg atriumfibrilleren,20,21 linker apicaal aneurysma zonder geleidingsdefect,22 linker ventriculaire non-verdichting,23 DCM en een quadriceps cardiomyopathie,24 erfelijke vorm van vroeg beginnende myocardiale fibrosis25 en aritmogene rechter ventriculaire cardiomyopathie.26 overlappende fenotypen zijn ook beschreven, evenals verschillende fenotypen binnen een bepaalde familie.,17,18,21,24,27-29 zodat het geschikter zou kunnen zijn om rekening te houden met de Globale cardiale expressie van laminopathieën met zijn belangrijkste kenmerken (gedilateerde cardiomyopathie, geleidingsdefect en ventriculaire aritmie), met of zonder betrokkenheid van skeletspieren.
overerving en prevalentie van LMNA-mutaties
de wijze van overerving van cardiale laminopathieën is autosomaal dominant (50% risico op overdracht naar nakomelingen). De penetrantie, of het percentage cardiale expressie in mutatiedragers, wordt niet volledig geëvalueerd, maar blijkt zeer hoog te zijn en werd in één studie geschat op 100% op de leeftijd van 60 jaar.Er werden uitzonderlijke studies gerapporteerd bij homozygote patiënten of digenisme, geassocieerd met een zeer vroeg en ernstig fenotype.31-34 LMNA is een van de meest voorkomende genen betrokken bij gedilateerde cardiomyopathie. In het grootste onderzoek onder 324 patiënten met DCM was de prevalentie van LMNA-mutatie 7,5% in familiale gevallen en 3.6 % in sporadische gevallen, hoewel de significantie van sommige varianten onduidelijk was (bij afwezigheid van segregatie in de familie).Er zijn geen klinische criteria die DCM met betrekking tot het LMNA-gen kunnen onderscheiden van andere genetische of niet-genetische oorzaken. Er werden echter enkele klinische voorspellers van LMNA-mutatie gesuggereerd bij DCM-patiënten: aanwezigheid van betrokkenheid van skeletspieren, supraventriculaire aritmie, geleidingsdefect, licht verwijde linker ventrikel, ongeacht de familiegeschiedenis.36,37 inderdaad was de prevalentie van LMNA-mutaties verhoogd tot ~30 % bij patiënten met DCM en geleidingsdefect,37,38 maar was zeer zeldzaam bij patiënten met geïsoleerd dcm21,37 of geïsoleerd atriumfibrilleren.Serumcreatinekinase is slechts bij een deel van de mutatiedragers verhoogd (<30 %), met een lichte verhoging (gewoonlijk tweemaal de normale waarde) en wordt niet beschouwd als een sterke voorspeller van LMNA-mutatie.12,17,36,37
cardiale complicaties
de belangrijkste cardiale kenmerken werden beschreven in de princeps-studie over DCM en geleidingsdefect gerelateerd aan LMNA-mutaties.12 van de 39 patiënten met hartziekte (gemiddelde leeftijd bij aanvang 38 jaar, variërend van 19 tot 53) uit vijf families, 34 patiënten (87 %) hadden atrioventriculair blok (AVC) of sinusknoopdisfunctie, 23 (59 %) hadden atriumfibrilleren of-flutter en 25 (64 %) hadden DCM (harttransplantatie in zes). 21 patiënten (54 %) werden geïmplanteerd met pace maker vanwege een significant geleidingsdefect. In dit onderzoek waren 20 andere familieleden drager van mutatie, maar zonder hartafwijkingen, alle jonger dan 30 jaar. Klinische kenmerken werden vervolgens samengesteld in een meta-analyse van 299 mutaties dragers uit families met DCM, EDMD of LGMD1B.40 dysritmie (geleidingsstoornis, supraventriculaire of ventriculaire aritmie) trad vroeg in het leven op (2 kinderen <10 jaar) en waren zeer penetrant: 74% bij patiënten van 20 tot 30 jaar en 92% bij patiënten ouder dan 30 jaar (zie Figuur 3). Typische initiële ECG toont een lage P golf amplitude, PR interval verlenging en een normale QRS duur. Pace maker werd geïmplanteerd bij 3% van de patiënten op de leeftijd van 10 tot 20 en vervolgens verhoogd tot 44% van de patiënten na 30 jaar. Hartfalen werd op latere leeftijd gemeld, bij 10 % van de patiënten < 30 jaar oud en nam progressief toe tot 64% van de patiënten ouder dan 50 jaar. Ventriculaire aritmie werd gesuggereerd als vrij frequent in deze meta-analyse omdat bijna de helft van de plotselinge sterfgevallen (16 patiënten of 46 %) optrad bij patiënten met een pace maker.Verdere kleine studies of case reports merkten op dat ventriculaire aritmie of geschikte defibrillatortherapie kan optreden vóór myocardiale disfunctie/DCM41,42 en soms als de eerste cardiale manifestatie vóór geleidingsdefect.43,44 een bepaalde LMNA mutatie (CA.908-909delCT) werd verondersteld geassocieerd te zijn met een snelle progressie van geleidingsdefect en vroege plotselinge dood.
hartdood
klinisch verloop van laminopathieën wordt gekenmerkt door een slechte prognose en een hoog aantal ernstige cardiale voorvallen. In een cohort van 105 DCM-patiënten was de gecumuleerde overleving significant slechter bij dragers van LMNA-mutatie in vergelijking met niet-dragers.Op de leeftijd van 45 jaar had 55% van de mutatiedragers cardiovasculair overlijden of een harttransplantatie, vergeleken met 11% bij niet-dragers (p=0,0001 voor globale cumulatieve overlevingsvergelijking). In de meta-analyse van 299 LMNA-mutatiedragers werd cardiaal overlijden waargenomen bij 76 patiënten (gemiddelde leeftijd 46 jaar) en plotseling overlijden kwam vaker voor dan overlijden door hartfalen (respectievelijk 46% van de cardiale sterfgevallen versus 12%).Interessant is dat plotseling overlijden vergelijkbaar was bij patiënten met een geïsoleerd cardiaal fenotype en bij patiënten met een cardiaal en skeletspierfenotype.Onlangs rapporteerden we een multicenter studie waarin de prognose van 269 Europese LMNA mutatiedragers tijdens een mediane follow-up (fu) van 43 maanden zorgvuldig werd onderzocht.Dit retrospectieve onderzoek bevestigde het hoge risico op ventriculaire aritmie: 18% van de patiënten ontwikkelde plotseling overlijden, reanimatie of geschikte defibrillatortherapie. Bij patiënten met een geïmplanteerde defibrillator bij aanvang was het percentage geschikte therapie tijdens FU 13 % per jaar in de secundaire preventie en 8% per jaar in de primaire preventie. In totaal was hartdood als gevolg van plotseling overlijden echter lager dan hartdood als gevolg van hartfalen (respectievelijk 31 versus 47%).45
voorspelling van hartdood
enkele studies onderzochten de voorspellende rol van cardiale en niet-cardiale kenmerken op de prognose van mutatiedragers. Onze monocentrische studie met 94 Italiaanse mutatiedragers tijdens een FU van 57 maanden identificeerde twee onafhankelijke risicofactoren voor totale cardiale gebeurtenissen: nhya klasse III tot IV en zeer dynamische competitieve sporten gedurende ≥10 jaar.In dezelfde studie waren het type mutatie binnen het LMNA-gen (splice site mutaties) en de geschiedenis van competitieve sporten onafhankelijke risicofactoren voor plotselinge hartdood (SCD). In een studie met 19 mutatiedragers met geleidingsdefect waarvoor een pace maker nodig was, maar een normale linker ventrikel ejectiefractie (LVEF), werd cardioverter defibrillator systematisch geïmplanteerd en kregen acht patiënten (42%) gedurende een FU van 34 maanden de juiste defibrillatortherapie, wat suggereert dat defibrillatorimplantatie plaatsvindt in aanwezigheid van een significant geleidingsdefect.Een significant geleidingsdefect bleek echter geen risicofactor te zijn in twee grotere cohorten van 94 en 269 patiënten.Elektrofysiologisch onderzoek en induceerbare ventriculaire tachycardie waren geen risicofactor voor SCD in het onderzoek met 19 patiënten.42 onlangs richtte de studie van 269 mutatiedragers zich specifiek op de voorspelling van SCD.We identificeerden vier onafhankelijke en cumulatieve risicofactoren voor maligne ventriculaire aritmie (SCD, reanimatie, geschikte defibrillatortherapie) (zie Figuur 4): LVEF < 45 % bij het eerste klinische contact, niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie, mannelijk geslacht en een specifiek mechanisme van LMNA-mutatie (non missense-mutatie): ins-del / truncating of mutaties die het splitsen beïnvloeden). Er trad geen maligne ventriculaire aritmie op bij patiënten met nul of één risicofactor, zodat implantatie van defibrillatoren wordt voorgesteld in aanwezigheid van ten minste twee van deze risicofactoren.45
Open in nieuw tabblad
Pathofysiologie
inzicht in hoe mutaties in een gen, LMNA, dat alom tot expressie gebrachte eiwitten codeert, het Lamine A/C, kunnen leiden tot defecten die specifiek het myocardium beïnvloeden, blijft tot nu toe een onopgeloste uitdaging. Talrijke studies hebben geprobeerd om deze mechanistische puzzel op te lossen gebruikend weefsels en/of cellen beschikbaar van gemuteerde patiënten of diverse cellulaire en dierlijke modellen die in een poging zijn gecreëerd om de menselijke ziektecontext te fenocopyen.46
Lamine A / C expressie onderzocht in verschillende verklaard hartweefsels van patiënten die nonsense LMNA mutaties hadden, toonde een verlaagd Lamine A/C niveau aan, d.w.z. haplo-insufficiëntie in de cardiomyocytenkernen.17,37 dit is toe te schrijven aan of de degradatie van het gemuteerde mRNA die een voortijdig eindcodon via de niet betekenisgemedieerde vervalweg dragen of aan de degradatie van het overeenkomstige afgeknotte lamin A/C door het proteasoom.Wat missense-mutaties betreft, kunnen de Lamine A/C-expressieniveaus variëren van normaal tot verlaagd, hetgeen in die gevallen ten grondslag ligt aan een dominant negatief effect van het mutanteiwit.Onlangs analyseerden we de kwantitatieve genexpressie van LMNA bij 311 patiënten met DCM en zagen we dat LMNA mRNA-expressie uit perifeer bloed en myocardium verminderd was bij DCM-patiënten met LMNA-mutatie (p<0,001).Daarom kan een verlaagd mRNA-expressieniveau in het bloed een nieuwe potentiële biomarker zijn die voorspelt voor cardiale laminopathieën. Ultrastructurele analyses van verlichte harten met verschillende mutaties onthulden focale verstoringen en blebvorming van de cardiomyocyt kernmembranen.Deze structurele kernafwijkingen worden geassocieerd met veranderde chromosomale positionering en abnormale genexpressie.De pathogeniteit van verschillende missense LMNA varianten is onderzocht en gedesmonstreerd abnormale intranucleaire aggregaten wanneer overexpressie in heterologe context zoals Hela cells50 of C2C12 myoblasten.39
Open in nieuw tabblad
om verder in te gaan op de pathofysiologische mechanismen, zijn talrijke muriene modellen gecreëerd.46 muizen zonder Lamine A/C (Lmna -/ -) vertonen spierdystrofie, gedilateerde cardiomyopathie, tekenen van axonale neuropathie, reductie van vetweefsel en sterven op de leeftijd van acht weken.51-53 de heterozygote LMNA+/- muizen, die 50% Lamine A/C uitdrukken, ontwikkelen arrhythymieën en geleidingsdefecten op de leeftijd van 10 weken, in verband met apoptose van het geleidingsweefsel, ontwikkelen milde ventrikel dilatatie op de leeftijd van één jaar en 20% van hen sterven na acht maanden.6,54 onderzoek naar mechanotransductiewegen toonde abnormale desmin netwerk en defecte kracht overdracht
bij zowel LMNA -/ – als Lmna+ / – muizen, geassocieerd bij de laatste met verminderde hypertofische respons na transaortische contstrictie.52,55 de ki-LmnaH222P, knock-in muizen die de LMNA p.His222Pro mutatie reproduceerden die bij EDMD-patiënten werd geïdentificeerd, ontwikkelde spierdystrofie en DCM-CD gelijkend op de menselijke conditie,56 bij de homozygote toestand. Microarray analyse van cardiale genexpressie uitgevoerd bij het ontstaan van de cardiale defecten, gedesmonstreerde abnormale activering van verschillende vertakkingen van de MAP kinase cascade (ERK1/2, JNK, p38a) en van AKT signaalweg, waarbij de mutatie wordt gekoppeld aan contractiele disfunctie en myocardiale fibrose.57-59 een ander knock-in model werd gecreëerd om DCM-CD te bestuderen, de KI-LmnaN195K, die een DCM-CD gerelateerde LMNA mutatie reproduceert. Homozygote muizen ontwikkelden DCM-CD met minimale of geen spierdystrofie en stierven na drie maanden als gevolg van aritmie. De transcriptiefactor hf1b / Sp4 en de connexine 40 en 43 werden verkeerd uitgedrukt/verkeerd gelokaliseerd in gemuteerde harten. Wat knock-out muizen betreft, toonde desmin een abnormale organisatie.In totaal suggereren deze waarnemingen dat LMNA-mutaties cardiomyopathie kunnen veroorzaken door haploinsufficiëntie en/of dominant negatief effect, met verstoring van de interne organisatie van de cardiomyocyt en/of wijziging van de genexpressie van transciptionele factoren en eiwitten die betrokken zijn bij verschillende signaalroutes, allemaal essentieel voor de normale cardiale ontwikkeling, veroudering en functie.
perspectief voor therapeutica
zelfs als de pathofysiologie van cardiale laminopathieën nog volledig moet worden opgehelderd, konden de analyses van de muismodellen die de ziekte bij de mens fenocopie, verschillende therapeutische benaderingen testen. De eerste geteste benadering was farmacologisch. Inhibitors van verschillende vertakkingen van de wegen MAPK en AKT in de muizen KI-LmnaH222P vertragen niet alleen het begin maar vertragen ook de vooruitgang van de hartziekte.57,61-64 aangezien sommige MAPK inhibitors in mensen tijdens klinische proeven voor andere indicaties zijn getest, verdienden hun doeltreffendheid en veiligheid in laminopathie verder onderzoek. Calcium sensibilisator geeft ook gunstige effecten op de contractiele functie en leiden tot verhoogde overleving van de muizen.Een andere mogelijke benadering is gentherapie. Inderdaad, is de combinatie van op stamcel-gebaseerde benaderingen met Gen-het uitgeven technologieën onlangs gemeld voor laminopathy en vertegenwoordigt een aantrekkelijke therapeutische strategie.De homologe op recombinatie-gebaseerde gencorrectie van veelvoudige LMNA-veranderingen gebruikend helper-afhankelijke adenoviral vectoren (HDAdVs) toonde een hoogst efficiënte en veilige methode voor het corrigeren van veranderingen in menselijke veroorzaakte pluripotente stamcellen (hIPSC) aan.66 het zich snel ontwikkelende gebied van hIPSC67 zal in de nabije toekomst zeker leiden tot innovatieve therapeutische benaderingen.
ten slotte zou een verbetering van de therapeutische behandeling kunnen ontstaan door een zeer vroege behandeling met geneesmiddelen die al bij mensen bij hartfalen worden gebruikt. We ontwierpen de preklinische mutatiedragers uit families met gedilateerde cardiomyopathie en ACE-remmers (PRECARDIA) trial dat is een multicenter gerandomiseerde dubbelblinde trial (perindopril versus placebo) voorgesteld aan deelnemers zonder significante systolische disfunctie, maar die mutatiedragers zijn uit families met gedilateerde cardiomyopathie (ongeacht het onderliggende gen) om de systolische disfunctie te vertragen of te voorkomen. De inschrijving van de deelnemers is aan de gang.68
kernboodschappen voor de cardioloog
Identificatie van mutaties in het LMNA-gen in de klinische praktijk neemt snel toe, zodat cardiologen steeds vaker worden geconfronteerd met moeilijke vragen over een optimale behandeling van patiënten en familieleden. In het volgende gedeelte wordt een kort overzicht gegeven van het management dat wij voorstellen, dat onze persoonlijke visie weerspiegelt en gebaseerd is op beschikbare gegevens en onze ervaring.
Wanneer moet de cardioloog een Laminopathie vermoeden?
de diagnose moet worden vermoed bij een patiënt met DCM-en geleidingsdefect (atrioventriculair blok of sinusknoopdisfunctie) of DCM-en skeletspierafwijking (spierzwakte/ – verspilling, peescontracturen, verhoogd creatine kinase-niveau) of DCM voorafgegaan (enkele jaren daarvoor) door surpaventriculaire of ventriculaire aritmie, ongeacht de familiale context (familiale of sporadische vorm).
Hoe kunnen we een Laminopathie bevestigen?
de diagnose, indien vermoed op grond van de bovenstaande criteria, moet worden bevestigd door genetische tests met de analyse van het LMNA-gen. Wanneer conventionele LMNA directe sequentieanalyse geen mutatie in suggestieve stambomen identificeert, kunnen alternatieve strategieën zoals multiplex ligation-afhankelijke probe amplificatie worden besproken om grote gen herschikkingen te detecteren.De Differentižle diagnoses omvatten andere genen zoals SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), dystrofine en desmosomal genen.
Wat is het klinische verloop van een Laminopathie?
de ziekte wordt geassocieerd met een slechte prognose, gerelateerd aan hartfalen en plotselinge hartdood (veroorzaakt door geleidingsdefect of ventriculaire aritmie). Eerste cardiale expressie omvat geleidingsdefect (AVB type 1) of supraventriculaire aritmie, ususaal tussen 20 en 30 jaar oud. DCM is gebruikelijk tussen 30 en 50 jaar oud. Ventriculaire aritmie kan optreden in verschillende stadia van de ziekte. Skeletspierzwakte of-verspilling kan afwezig zijn of in een laat stadium optreden. Een persoon kan slechts een deel van de kenmerken ontwikkelen en de cardiale expressie of chronologie kan verschillen tussen familieleden binnen een bepaalde familie.
welke Screening kan worden voorgesteld aan de patiënten en de familieleden?
de diagnose bij een patiënt moet leiden tot regelmatig cardiaal onderzoek, inclusief elektrocardiogram (ECG), echocardiografie, Holter-ECG en inspanningstesten. Skeletspieronderzoek en creatine kinase dosering zijn ook gerechtvaardigd. Hartonderzoek, of voorspellende genetische tests, wordt voorgesteld aan alle eerstegraads-familieleden binnen de familie (van 10-12 jaar oud).70
welke therapeutische behandeling moet momenteel worden voorgesteld?Wedstrijdsport moet worden ontmoedigd bij alle dragers van LMNA-mutaties, ongeacht het stadium van de ziekte en de aanwezigheid van hartafwijkingen. Systolische disfunctie van het myocard, supraventriculaire aritmie en geleidingsdefect moeten regelmatig worden gescreend op en leiden tot niet-specifieke behandeling (geen specifieke indicatie voor pace maker implantatie bijvoorbeeld), behalve zorgvuldig gebruik van geneesmiddelen met negatief chronotroop effect in afwezigheid van een pace maker. Daarentegen is er een hoog en vroeg risico op ventriculaire aritmie. Cardiovertor defibrillator kan worden voorgesteld in aanwezigheid van twee criteria van de volgende vier: LVEF <45 %, niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie, mannelijk geslacht en niet-missense LMNA-mutatie. Als alleen mannelijke geslacht en niet-missense LMNA mutatie aanwezig zijn, is de situatie echter niet voldoende om een defibrillator voor te stellen. Hoewel gebaseerd op minder bewijs, lijkt het ook mogelijk om defibrillator implantatie voor te stellen in de aanwezigheid van een significant geleidingsdefect dat een pace maker implantatie vereist.
