zwaar alcoholgebruik geassocieerd met acathisie en behandeling met Quetiapine XR bij alcoholafhankelijke patiënten

Abstract

zwaar drinken draagt bij tot onwillekeurige lichaamsbewegingen zoals acathisie. Het is aangetoond dat Quetiapine de symptomen van acathisie verlicht; de werkzaamheid ervan in de alcoholafhankelijke populatie is echter niet goed vastgesteld. Daarom hebben we getracht de werkzaamheid van Quetiapine te identificeren bij de behandeling van acathisie bij zeer zwaar drinkende alcoholafhankelijke patiënten. 108 mannelijke en vrouwelijke deelnemers aan de studie die zwaar alcohol consumeren, kregen 13 weken Quetiapine XR. Drinken geschiedenis (tijdlijn Followback, TLFB), depressie (Montgomery-Asberg depressie Rating Schaal, MADRS), en beweging (Barnes Acathisia Schaal, BARS) metingen werden verzameld bij baseline (0 W), week 6 (6 W), en week 12 (12 W). De rol van Drinken, symptomen van depressie en de werkzaamheid van Quetiapine voor de behandeling van acathisie werden beoordeeld. Bij patiënten zonder symptomen van depressie (lage Madr ‘ s) verminderde de behandeling met Quetiapine de symptomen van acathisie. Patiënten met een klinisch significante depressie (hoge Madr ‘ s) meldden een significante toename van acathisiemetingen bij 6 W, die uiteindelijk daalde bij 12 W tot onder de uitgangswaarden. De toename van acathisie bij 6 W kwam overeen met een significante toename van het totale drank-en zwaar drinkpatroon van de patiënten. Behandeling met Quetiapine verminderde geleidelijk het optreden van acathisie bij alcoholafhankelijke patiënten die geen symptomen van depressie vertonen. Behandeling met Quetiapine verlaagde na verloop van tijd de acathisie bij zware drinkers die klinisch significante symptomen van depressie hadden.

1. Inleiding

alcoholverslaving is wereldwijd een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Overmatig alcoholgebruik gedurende een langere periode kan negatieve neurocognitieve effecten hebben . Matige alcoholconsumptie kan tijdelijk bewegingsgerelateerde symptomen zoals essentiële tremoren , dystonie en tics verbeteren . Nochtans, kan de chronische alcoholconsumptie hyperkinetische voorwaarden zoals acathisie, chorea, en myoclonus veroorzaken of verergeren . Delirium tremens is een ernstige vorm van alcohol terugtrekking met symptomen van tremoren, rusteloosheid, agitatie, en veranderde mentale functie, piek rond 72 uur na de laatste drank .De FDA heeft Quetiapine (Seroquel®) goedgekeurd voor de behandeling van schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie. De meeste klinische studies die tot nu toe zijn uitgevoerd, hebben aangetoond dat Quetiapine effectief is om symptomen van depressie, angst en slapeloosheid te verlichten . Daarnaast verbeterde Quetiapine de symptomen van acathisie, dyskinesie en andere reeds bestaande onvrijwillige motorische bewegingen bij gebruik in klinische studies voor de behandeling van psychotische syndromen, dementie en de ziekte van Parkinson . In vergelijking met risperidon en Olanzapine bij de behandeling van de ziekte van Parkinson met of zonder dementie was de behandeling met Quetiapine even effectief en verergerde de motorische symptomen van patiënten niet . Vergeleken met een typisch antipsychoticum zoals chloorpromazine vertoonden met Quetiapine behandelde patiënten een lagere incidentie van Parkinsonsymptomen (32% versus 5%) .

patiënten met gelijktijdige alcoholafhankelijkheid en depressie hebben een gemeenschappelijke onderliggende moleculaire neuropathologie en hebben daarom een vergelijkbare klinische fenotypische presentatie . Alcoholmisbruik en klinische depressie zijn individueel in verband gebracht met bewegingsstoornissen zoals acathisie. Fornazzari en Carlen meldden de ontwikkeling van acathisie bij patiënten tijdens het stoppen met alcohol . Een grote studie door Baynes et al. bij 120 proefpersonen werd melding gemaakt van een verband dat de Betekenis () benaderde tussen depressiemetingen en de ontwikkeling van acathisie . De behandeling van acathisie bij de zwaar drinkende bevolking met een klinisch significante depressie blijft echter een understudied gebied. Deze kloof in onze kennis kan ons vermogen om bewegingsstoornissen bij alcoholisten die waarschijnlijk symptomen van depressie te behandelen beperken. Op basis van de globale beoordeling van de BARSCHAAL werd Quetiapine geassocieerd met een statistisch significante verlaging van de acathisie . Daarom wilden we onderzoeken of Quetiapine acathisie verminderde bij alcoholafhankelijke patiënten. We bestudeerden ook de effecten van de geschiedenis van drinken en actief drinken tijdens de behandelingskuur met Quetiapine XR.

2. Patiënten en methoden

2.1. Deelnemerspopulatie

dit onderzoek is een van de onderzoeksarmen van een groter protocol (ClinicalTrials.gov: NCT # 00498628) dat werd ondersteund door het Nationaal Instituut voor Alcoholmisbruik en alcoholisme. In dit onderzoek werd de werkzaamheid van Quetiapine XR beoordeeld bij het verminderen van acathisie bij alcoholafhankelijke patiënten met hoge en lage depressiescores. In totaal kregen 108 mannen en vrouwen de behandeling (Tabel 1).

de inclusiecriteria die in deze studie werden gebruikt waren de diagnose van alcoholafhankelijkheid (met behulp van diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, vierde editie) en leeftijd tussen 18 en 64 jaar. Mannen consumeerden 10 of meer drankjes per dag, terwijl vrouwen 8 of meer drankjes per dag consumeerden gedurende ten minste 40% van de laatste 60 dagen van de 90-daagse drinkbeoordeling (tijdlijn Followback, TLFB), en alle proefpersonen hadden 0,00 alcoholgehalte in de adem op het moment van toestemming. Belangrijke uitsluitingen omvatten andere psychoactieve drugsverslaving in het afgelopen jaar, positieve urineonderzoek voor drugs, deelname aan andere farmacologische/gedragsstudies in de laatste drie maanden, levenslange diagnose van ernstige depressie of eetstoornis, gebruik van antidepressiva (laatste 30 dagen) en/of antipsychotica (laatste 14 dagen) vóór Randomisatie, en een score ≥10 op de beoordeling van het klinisch Instituut ontwenningsverschijnselen van Alcohol.

2.2. Procedures en beoordelingen

deelnemers aan het onderzoek kregen Quetiapine XR (Seroquel XR® AstraZeneca, Wilmington, DE) gedurende drie maanden in tabletten van 50 en 200 mg . Klinische en subjectieve beoordelingen vanaf baseline (0 W), week zes (6 W) en einde van week 12 (of tijdens week 13, 12 W) werden geëvalueerd. De dosis van het geneesmiddel werd in de eerste twee weken getitreerd tot een streefdosis van 400 mg/dag, die doorging tot week 12 gevolgd door een week van afbouwende dosis. Alle individuen kregen medisch management (MM) dat de beoordeling van medicatie bijwerkingen, deelnemer onderwijs, en advies over Drinken omvatte .

2.3. Gegevensverzameling, statistisch paradigma en analyse

individuele demografische gegevens werden verzameld, waaronder leeftijd( jaren), Geslacht (Man of vrouw), gewicht (lbs.), en drinken (TLFB) geschiedenis. Leeftijd, gewicht en recent drinken werden opgenomen als covariaten als nodig. We hebben de volgende recente TLFB-maatregelen gebruikt: totaal aantal dranken (TD90); gemiddelde dranken per drinkdag in de afgelopen 90 dagen (AvgDPD90); aantal drinkdagen in de laatste 90 dagen (NDD90); en zware drinkdagen in de laatste 90 dagen (HDD90). Verder was er een periode van 1 maand tijdens de rekruteringsfase waarin soortgelijke maatregelen voor de drinkgeschiedenis ook gedurende 30 dagen werden verzameld (TD30, HDD30, NDD30 en AvgDPD30). Zes weken en twaalf weken evaluatie van het drinken geschiedenis werden verzameld met behulp van TLFB voor de 2 weken interval voorafgaand aan het bezoek.

patiënten werden gecategoriseerd op basis van hun MADRS-scores bij baseline (hoge MADRS of klinisch significant indien > zeven; en lage MADRS of klinisch niet significant niveau indien ≤ zeven) . De aanwezigheid van klinisch significante MADRS-scores werd gebruikt als de primaire onafhankelijke variabele. We vergeleken de prevalentie van acathisie als het primaire onderzoeksresultaat bij patiënten met klinisch significante en klinisch niet-significante depressie en gebruikten het Barnes Acathisia Rating Scale (BARS) instrument voor het verzamelen van gegevens over acathisie. BARS werd ontworpen om de ernst van op geneesmiddel geïnduceerde of op de ziekte van Parkinson gebaseerde acathisie te beoordelen en is sinds de goedkeuring ervan in 1989 regelmatig gebruikt in klinische studies waarbij de acathisie werd beoordeeld. Kwantitatieve beoordeling van acathisie is mogelijk wanneer zowel de subjectieve ervaring als de objectieve tekens en kenmerken in aanmerking worden genomen . Om het effect van de tijd te testen, evalueerden we de prevalentie van acathisie tijdens de behandelingsperiode met behulp van Chi-kwadraatanalyse. We gebruikten univariate analysis of variance (UANOVA) om recent drinken op elk tijdstip tussen de twee depressiegroepen te karakteriseren (gebruikt als een factor) en verder met de prevalentie van gemelde acathisie binnen elke MADRS-groep. We rapporteren ook corresponderende scores voor de beoordeling van alcohol door het klinisch Instituut (CIWA) voor deze patiënten. We voerden ook herhaalde analyse uit van de variantie tussen baseline, week 6 en het einde van de studiebeoordeling van acathisie tussen lage MADRS-en hoge MADRS-groepen. Data analyse platforms gebruikt in deze studie waren SPSS 22.0 versie (IBM, Chicago, IL), MS Office Excel 2013 (MS Corp., Redmond, WA), en GraphPad prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). De statistische significantieniveau werd vastgesteld op . Statistische significantie of trendniveaus worden zo nodig genoteerd.

2.4. Studiebeperkingen

er waren drie keer zoveel mannen als vrouwen in deze studie, maar omdat dit in alle groepen gelijkmatig voorkwam, hield dit de analyse niet tegen; tussen geslachtsanalyse kon echter niet worden uitgevoerd. In de loop van het onderzoek waren er enkele drop-outs en 4-5% van de totale gegevenspunten kon niet worden opgenomen in dit onderzoek vanwege ontbrekende waarden. Statistische analyse gegevens waren niet overtuigend in week 12 als gevolg van verlaagde prevalentie van acathisie aangezien tegen die tijd hun symptomen zeer waarschijnlijk beter met de behandeling.

3. Resultaten en discussie

3.1. Karakterisering van patiënten en Drinkgeschiedenis

van de 108 geïncludeerde patiënten vertoonden 31 patiënten een klinisch significante mate van depressie met behulp van de MADRS-schaal. De demografische maatregelen waren relatief vergelijkbaar in alle subgroepen, gedifferentieerd naar MADRS-groep (Tabel 1). Patiënten die minstens 10 drankjes per dag consumeren kwamen overeen met het profiel van zeer zware drinkers . Er waren meer mannetjes en ze woog meer dan vrouwtjes in beide MADRS groepen. Er was geen significant hoofdeffect van een van de demografische of drinkhistorische markers tussen de twee MADRS-groepen, en deze patiënten kwamen ook ruwweg overeen in leeftijd en drinkgeschiedenis. We stelden vast dat Quetiapine het optreden van acathisie reduceerde bij patiëntenpopulatie met zeer veel drinken in de groep met een klinisch significante depressie (hoge MADRS-scores). CIWA-scores voor de beoordeling van de ernst van het stoppen met alcohol lieten gedurende de gehele studieperiode geen klinische significantie zien (Tabel 1). Bij baseline werd een statistisch significante verhoging van CIWA-scores gevonden bij patiënten met hoge MADRS; numeriek was deze verhoging echter niet klinisch significant.

3.2. Prevalentie en Kenmerken van de Acathisie Maatregelen

Wij uitgevoerd herhaald variantie-analyse voor het meten van de ernst van acathisie met BARS beoordeling in week 6 en week 12 van het vergelijken van de baseline waarden te identificeren als er een duidelijk contrast tussen de tijdlijnen te MADRS rapportage. We vonden dat er een significant tijdscontrast was . Deze bevinding ondersteunt onze beoordeling dat het tijdsverloop van de behandeling een significant effect heeft op de verbetering van acathisie, aangetoond door het geleidelijk verlagen van de mate van rapportage van acathisie in beide MADRS-groepen. Met name was er ook een trending niveau van contrast effect in de tijd en MADRS ernst voor acathisie rapportage, . Dit wees erop dat Quetiapine de acathisiesymptomen in beide groepen actief verminderde. Er was echter een trending verschil tussen de twee groepen, waarvoor de beoordeling van de prevalentie van acathisie op elk tijdstip verder werd getest. We hebben Chi-kwadraatanalyse uitgevoerd om dit effect van behandeling met Quetiapine op het optreden van acathisie tussen de twee groepen te scheiden. Ook was er geen verandering in de significantie waargenomen bij het gebruik van anamnese markeringen. Andere studies die de werkzaamheid van Propranolol en Lorazepam voor de behandeling van acathisie hebben bestudeerd, hebben ook tijdsafhankelijke verlichting van acathisie-symptomen gemeld. Er is substantieel bewijs dat 5-HT2A-antagonisten succesvol zijn in de behandeling van acathisie-symptomen, uitsluitend door neuroleptica geïnduceerde acathisie . Een deel van de patiëntenpopulatie in deze studie meldde symptomen van acathisie als gevolg van alcoholontwenning ongeacht het baseline niveau van Madr ‘ s. Onze gegevens suggereren dat voortgezette behandeling met Quetiapine XR de symptomen van acathisie verbeterde, vooral bij patiënten met een klinisch significante depressie (hoge Madr ‘ s), wanneer gelijktijdig de alcoholinname werd verlaagd.

daarna hebben we Chi-kwadraattesten uitgevoerd om de significantie van het optreden van acathisie tijdens de behandeling met Quetiapine per depressieniveau te evalueren (Tabel 2). Bij aanvang hadden patiënten in beide MADRS-groepen acathisie-symptomen; er waren echter geen significante verschillen tussen de twee groepen. Het optreden van acathisie verdubbelde meer dan bij 6 W vanaf de basislijn rapportage (0 W) in de high MADRS groep. Interessant is dat de incidentie van acathisie (44,4%) in de hoge MADRS-groep in week 6 ook vier keer hoger was dan het overeenkomstige voorkomen van acathisie in de lage MADRS-groep (Tabel 2). Onze gegevens komen overeen met een recent gepubliceerde studie, waarin de werkzaamheid van Quetiapine wordt onderzocht bij de behandeling van alcoholafhankelijkheid bij patiënten met een bipolaire stoornis. De auteurs vonden dat, hoewel behandeling met Quetiapine geen verwachte verlaging van de alcoholinname opleverde, patiënten een toename van acathisie symptomen ondervonden na 6 weken (BARS score,), maar niet na 12 weken . Bij baseline was de kans op incidentie van acathisie in de hoge MADRS-groep in vergelijking met de lage MADRS-groep laag. In week 6 nam deze waarschijnlijkheid echter toe tot significante matige niveaus van voorkomen in dezelfde vergelijking die ook statistisch significant was (Tabel 2). Bij baseline en bij 12 W bleef de waarschijnlijkheidsratio tussen de twee groepen laag, getest door Chi-kwadraatanalyses. Na 12 weken daalde de incidentie van acathisie in de hoge MADRS-groep tot 9%, een ~5-voudige afname vanaf 6 W en 2-voudige afname vanaf baseline. Patiënten die na 6 weken behandeling een verlaging van de acathisiescores vertoonden, hadden ook een overeenkomstige verlaging van de MADRS-scores. Deze bevinding kan worden verklaard door de verlaagde niveaus van de zware drinkmerkers (figuur 1(c)).

(a) 0 weken

(b) 6 weken

(c) 12 weken

(a) 0 weken
(b) 6 weken
(c) 12 weken

Figuur 1

Niveau van het drinken van alcohol-afhankelijke patiënten door de MADRS-groep en de rapportage van acathisie. (a) Baseline totaal aantal dranken (TD30) door MADRS en acathisie. (B) totaal aantal dranken (TD weken 4-6) in week 6 door MADRS en acathisia. (C) totaal aantal dranken (TD week 10-12) in week 12 door MADRS en acathisia. Gegevens gepresenteerd als M ± SE (gemiddelde met standaardfout). Betekenis werd vastgesteld op .

In de groep met lage MADRS daalde het optreden van acathisie continu gedurende de gehele behandelingskuur met een 5-voudige verlaging met 12 W ten opzichte van de uitgangswaarde (0 W), wat ook de rol van Quetiapine ondersteunt bij het verminderen van acathisie bij zwaar drinkende alcoholische patiënten zonder aanhoudende klinisch significante depressie, die actief dronken. Het primaire doel van dit onderzoek was dus om te bepalen of Quetiapine XR de acathisie vermindert bij alcoholafhankelijke patiënten. We vonden dat het deed in beide depressie groepen. Acathisie wordt over het algemeen geassocieerd met het gevoel van innerlijke rusteloosheid, mentale onrust, onrust of dysfonie, die intens kan zijn . Het optreden en de afname van acathisie zijn ook geëvalueerd in verschillende onderzoeken waarin atypische antipsychotica zijn gebruikt , waaronder Clozapine , Olanzapine , Quetiapine , ziprasidon en andere.

op basis van onze bevindingen melden we ook dat er een toename was van acathisie in de groep met hoge MADRS na 6 weken behandeling, en het was belangrijk om de oorzaak van een dergelijke toename vast te stellen. Acathisie is ook gemeld als primair of secundair aan drugsgebruik . Het is bekend dat veranderingen in beweging kunnen worden veroorzaakt door alcoholinname . We vonden een toename in acathisie gemeld na 6 weken en evalueerden de recente hoeveelheid drinken en het drinkpatroon bij baseline, 6 W en 12 W tijdpunten om vast te stellen of deze toename te wijten was aan een direct negatief effect van de behandeling met Quetiapine, een verandering in het drinkpatroon of de interactie van Quetiapine met drinken in de groep met hoge MADRS.

het totaal aantal dranken (marker van zwaar drinken) dat op alle tijdstippen werd geregistreerd, was hoger bij patiënten die acathisie vertoonden in de high MADRS-groep. We vonden geen significante verschillen in drinken bij aanvang (0 W) of aan het einde van de studie (12 W) tussen patiënten die acathisie vertoonden en patiënten die dat niet deden (figuur 1(A) en 1(c)). Na 6 weken behandeling waren de totale gerapporteerde Drankjes echter ongeveer vier keer zo hoog bij patiënten die acathisieverschijnselen vertoonden in de groep met hoge MADRS (figuur 1(b)) en waren zeer statistisch significant. De hoeveelheid drinken beïnvloedde mogelijk de incidentie van acathisie bij 6 W in de hoge MADRS-groep. Een aanzienlijk deel van de patiënten met depressie en verwante ziektetoestanden meldde een hogere gevoeligheid voor zwaar alcoholgebruik . Interessant is dat in de Patiëntengroep met lage MADRS-scores het totaal aantal drankjes na verloop van tijd daalde en dat patiënten die acathisie vertoonden geen significante verschillen vertoonden in het totaal aantal drankjes in vergelijking met patiënten die geen acathisie hadden, wat de rol van drinken en het klinisch relevante niveau van MADRS in het optreden van acathisie-symptomen na 6 weken in de groep met hoge MADRS bevestigt.

zware drinkdagen (een andere marker van zwaar drinken uit TLFB-vragenlijst, HDD30) waren bij aanvang hoger bij patiënten met acathisie in de high MADRS-groep. Zij waren echter hoger bij zowel 6-weekse als 12-weekse beoordelingen(Figuur 2(a) en 2 (c)). HDD na 6 weken toonde een significante verhoging bij patiënten die acathisie vertoonden (Figuur 2(b)) in vergelijking met degenen die dat niet deden, binnen de high MADRS-groep. Binnen de groep met lage MADRS daalde het totale aantal zware drinkdagen geleidelijk naarmate de behandeling werd voortgezet en was de frequentie van zware drinkdagen vergelijkbaar bij patiënten met acathisie in vergelijking met patiënten zonder acathisie.

(a) 0 weken

(b) 6 weken

(c) 12 weken

(a) 0 weken
(b) 6 weken
(c) 12 weken

Figuur 2

Frequentie van zwaar drinken dagen (HDD) in alcohol-afhankelijke patiënten door de MADRS en rapportage van acathisie. (a) Baseline (0 weken) frequentie van zware drinkdagen (hdd30) door MADRS en acathisie. (B) zware drinkdagen (TD weken 4-6) in week 6 door MADRS en acathisia. (C) zware drinkdagen (TD weken 10-12) in week 12 door MADRS en acathisia. Gegevens gepresenteerd als M ± SE (gemiddelde met standaardfout). Betekenis werd vastgesteld op .

zowel de hoeveelheid als het patroon van zwaar drinken waren van invloed op het verhogen van de incidentie van acathisie in de high MADRS-groep na zes weken. De hoeveelheid en het patroon van zwaar drinken waren lager in deze groep, zowel bij aanvang als na 12 weken behandeling. Aan de andere kant vonden we in de low MADRS-groep geen significante toename in patronen van zwaar drinken tijdens de behandeling, en het optreden van acathisie nam geleidelijk af in de loop van de tijd. Daarom hebben we bij patiënten die geen klinisch significante symptomen van depressie hadden geen invloed waargenomen van alleen drinken of de interactie ervan met Quetiapine. Geen enkele andere drankmerker vertoonde significante verschillen tussen de twee groepen. We vonden geen interactie tussen MADRS groepen en de aanwezigheid van acathisie.

4. Conclusies

Quetiapine XR leek acathisiesymptomen te verlichten bij zeer zwaar drinkende alcoholafhankelijke (AD) patiënten die geen klinisch significante symptomen van depressie hadden. Bij alcoholafhankelijke patiënten met klinisch significante symptomen van depressie lijken de effecten van Quetiapine XR op het verminderen van de acathisie pas na de eerste zes weken van de behandeling te beginnen. Toenames in de hoeveelheid en het patroon van zwaar drinken speelden mogelijk een significante rol bij de verergering van acathisiesymptomen bij zwaar drinkende AD-patiënten. Bij voortgezette behandeling met Quetiapine XR vertoonden AD-patiënten echter een significante verlaging van de incidentie van acathisie. De resultaten van deze studie vergroten ons inzicht in de wisselwerking tussen zwaar drinken, de aanwezigheid van klinisch significante symptomen van depressie en de werkzaamheid van Quetiapine XR bij het verlichten van symptomen van acathisie bij zeer zwaar drinkende alcoholafhankelijke patiënten. Acathisie is gemeld te verergeren of ontstaan als een nieuw symptoom tijdens alcohol terugtrekking in chronische alcoholisten . Alcoholafhankelijkheid is bekend als een frequente comorbide aandoening bij depressieve patiënten . De resultaten van onze studie tonen aan dat een antidepressivum zoals Quetiapine XR acathisie kan verminderen potentieel als gevolg van alcoholterugtrekking.

Afkortingen

Concurrerende Belangen

Alle auteurs verklaren geen belangenconflicten.

erkenningen

deze studie werd ondersteund door de volgende subsidie: NIAAA (NIH): CSP-1027 (Vatsalya Vatsalya). Mevrouw Marion McClain gaf redactionele ondersteuning.