a maioria das Mutações do gene LMNA afectam o coração, causando uma cardiomiopatia dilatada, ususalmente com defeito de condução e arritmia ventricular, com ou sem envolvimento do músculo esquelético. Embora seja uma doença relativamente rara, os cardiologistas devem estar cientes das laminopatias (doenças causadas por mutações genéticas LMNA) devido ao curso particularmente agressivo em comparação com a maioria das outras cardiomiopatias, e devido ao benefício do desfibrilador precoce e implantação de pace maker.
quais são as proteínas laminas?
as laminas são proteínas do filamento intermediário do tipo V capazes de polimerizar e formar a lâmina nuclear, uma rede organizada que se encontra entre a membrana nuclear interna e a cromatina (ver Figura 1).= = Ligações externas = = a lamina a e a lamina C, juntamente com as laminas do tipo B, são os constituintes das isoformas da lamina nuclear e da lamina a e C são ambas codificadas pelo gene LMNA através de um splicing alternativo (ver Figura 2). O gene LMNA é localizado no cromossomo 1q21. 2-q21. 3, tem aproximadamente 24 kb e é composto por 12 exons que codificam quatro isoformas laminas (a, AΔ10, C E C2). As duas isoformas principais laminas A E C são idênticas para os seus primeiros 566 aminoácidos, mas diferem pelos seus domínios terminais C.7 lamina A é inicialmente sintetizada como um precursor, prelamina a, com 98 aminoácidos c-terminais únicos. A prelamina A é farnesilada no resíduo de cisteína de uma caixa CaaX C-terminal e, em seguida, é processado endoproteticamente pela protease ZMPSTE24 (homólogo Ste24 da metaloproteína zinco) removendo os últimos 18 aminoácidos para produzir a lamina madura a (74 kDa). A lamina C (65 kDa) tem seis aminoácidos c-terminais únicos e não é modificada pela farnesilação. O lamino a e o lamino C (doravante referidos como lamino a/c) são expressos em células somáticas terminalmente diferenciadas, mas faltam embriões primitivos. Em contraste, laminas de Tipo B que são codificadas por diferentes genes (LMNB1 e LMNB2) também estão presentes em células indiferenciadas.
o domínio haste central dos laminos é um núcleo Alfa-helicoidal altamente conservado de aproximadamente 360 resíduos que impulsiona as interações entre duas cadeias proteicas de lamina para formar um dímero de bobina enrolada. As laminas A/C são ainda montadas para formar polímeros cabeça-a-cauda que, juntamente com laminas do tipo B, constituem a lâmina nuclear. Uma das funções da lâmina é fornecer suporte estrutural ao núcleo e manter a integridade mecânica das células, ligando o nucleosqueleto ao citosqueleto.8 outros estudos também apoiam um papel complexo das laminas na função dos poros nucleares, na organização cromatina, na replicação do ADN e na regulação transcritiva9,10 (ver Figura 1).
Lamin A/C Mutações e Visão geral dos Vários Fenótipos
Mais de 450 diferentes mutações foram identificadas no gene LMNA e eles podem causar uma ampla variedade de formas distintas e díspares doenças envolvendo músculo estriado (cardiomiopatia dilatada, esquelético, miopatias), tecido adiposo (lipodistrofia síndromes), nervos periféricos (Charcot-Marie-Tooth neuropatia) ou de vários sistemas com o envelhecimento acelerado (progerias).
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Laminopathies do Músculo Estriado
O laminopathy história começou em 1999, quando identificamos a primeira mutação do gene LMNA,11, em pacientes afetados com herança autossômica dominante Emery-Dreifuss distrofia muscular (EDMD), caracterizada por uma tríade de início do tendão de contraturas (cotovelos, Aquiles tendões, coluna), fraqueza muscular/desperdiçando com um predominantemente humero-fibular distribuição, e cardiomiopatia dilatada/condução defeito. Subsequentemente, foram identificadas mutações LMNA em doentes com cardiomiopatia dilatada e defeito de condução (DCM-CD), semelhantes à EDMD, mas com envolvimento mínimo ou nenhum músculo esquelético.Pouco tempo depois,foram notificadas mutações LMNA em doentes com distrofia muscular dos membros do tipo 1B (LGMD1B), 13 que partilham as características cardíacas da EDMD, mas fraqueza muscular/desperdício predominantemente envolvendo músculos da cintura pélvica e escápula, e sem contracturas ligeiras dos tendões. Mais recentemente, as mutações LMNA foram identificadas em formas congénitas de distrofia muscular (DCM-L) com início antes dos dois anos de idade e evolução para insuficiência respiratória grave.14
Laminopathies de Outros Tecidos
A principal entidade de tecido adiposo laminopathies é familiar lipodistrofia parcial do tipo Dunnigan (FPLD), caracterizada por uma distribuição de gordura subcutânea (perda de extremidades e acumulação no pescoço e face), síndrome metabólica com insulino-resistência, hypertriglyceridaemia e, às vezes, o diabetes tipo 2. A laminopatia do nervo periférico está relacionada com uma forma recessiva de neuropatia axonal Charcot-Marie-Tooth, caracterizada por perda/fraqueza muscular distal e ausência de reflexos osteotendínicos devido à degeneração axonal. As laminopatias de envelhecimento acelerado são principalmente representadas pela síndrome de Hutchinson-Gilford progeria, uma doença extremamente rara com envelhecimento prematuro segmental poupando o cérebro, com indivíduos a morrer em média 13 anos de doença cardiovascular (aterosclerose). Outras síndromes raras ou sobrepostas têm sido ligadas a mutações LMNA, incluindo displasia mandibuloacral (MAD), síndrome de Werner atípica e dermopatia restritiva.15
Laminopathies e a Heterogeneidade Genética
Além do grande fenotípica pleiotropy há também uma grande variabilidade genética, com mais de 450 diferentes mutações identificadas no gene LMNA, todos publicados que estão sendo disponíveis no UMD-LMNA mutação no banco de dados www.umd.be/LMNA. Todos os tipos de mutações são relatados:16 mutação missense que é o mecanismo mais frequente (72% das 301 primeiras mutações LMNA publicadas), inserção/supressão no quadro (9 %), inserção/supressão fora do quadro (9 %), mutações no local de splice (7 %) e mutações sem sentido (5%). As relações genótipo-fenótipo são incompreensíveis. Contudo, as mutações que afectam outros tecidos que não o músculo estriado estão normalmente relacionadas com resíduos específicos de aminoácidos ou exões específicos (ver Figura 2). Em contraste, mutações relacionadas com o músculo estriado (68% são mutações de missense) são distribuídas ao longo de todo o gene sem relações claras ou ponto quente para as várias entidades clínicas cardíacas/esqueléticas. Além disso, as três entidades clínicas cardíacas/esqueléticas (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) podem coexistir numa mesma família.17,18 curiosamente,de acordo com relatórios anteriores, 19 análises da base de dados UMD-LMNA de doentes com fenótipo cardíaco revelaram que 33% dos doentes que apresentam doença cardíaca isolada apresentam mutações que conduzem a proteínas truncadas (disparate, ins/del extra-frame, splice-site), enquanto apenas 8% dos doentes com defeitos cardíacos e esqueléticos apresentam este tipo de mutações.
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Manifestações Cardíacas da Laminopathies
Cardíaca Clínica Entidades
Além dos três principais doenças inicialmente descrito com LMNA mutação e cardíaca expressão, Emery-Dreifuss distrofia muscular (EDMD), cardiomiopatia dilatada e condução de defeito (DCM-CD), membro-cinto muscular dystrophytype 1B (LGMD1B), outras entidades foram, posteriormente, associados com o gene. Estes muito poucos relatórios estão relacionados com DCM e fibrilhação auricular precoce,20,21 aneurisma apical esquerdo sem defeito de condução,22 Não compactação ventricular esquerda,23 DCM e uma cardiomiopatia quadríceps,24 forma hereditária de início precoce fibrosis25 do miocárdio e cardiomiopatia ventricular direita arritmogénica.26 Sobreposição de fenótipos foram também descritos, bem como distintos fenótipos dentro de uma determinada família,17,18,21,24,27-29 de modo que ele pode ser mais apropriado considerar o global cardíaca expressão de laminopathies com as suas principais características (cardiomiopatia dilatada, condução de defeito e arritmia ventricular), com ou sem envolvimento músculo-esquelético.
herança e prevalência de mutações LMNA
o modo de herança das laminopatias cardíacas é autossómica dominante (50% de risco de transmissão para a descendência). A penetração, ou porcentagem de expressão cardíaca em portadores de mutação, não é totalmente avaliada, mas parece muito alta e foi estimada em 100% aos 60 anos de idade em um estudo.30 estudos excepcionais notificados em doentes homozigóticos ou digenismo, associados a fenótipo muito precoce e grave.31-34 LMNA é um dos genes mais frequentes envolvidos em cardiomiopatia dilatada. No maior estudo de 324 doentes com DMC, a prevalência da mutação LMNA foi de 7, 5% em casos familiares e 3.6 % em casos esporádicos, embora o Significado de algumas variantes não fosse claro (na ausência de segregação na família).Nenhum critério clínico pode distinguir o DCM relacionado com o gene LMNA de outras causas genéticas ou não genéticas. No entanto, alguns indicadores clínicos da mutação LMNA foram sugeridos em doentes com MCD: presença de envolvimento do músculo esquelético, arritmia supraventricular, defeito de condução, ventrículo esquerdo ligeiramente dilatado, independentemente da história familiar.36,37 de facto, a prevalência de mutações LMNA foi aumentada para ~30% em doentes com DCM e defeito de condução,37,38 mas foi muito rara em doentes com dcm21 isolada,37 ou fibrilhação auricular isolada.A creatina quinase sérica está aumentada em apenas uma parte dos portadores de mutação (<30 %), com elevação ligeira (normalmente duas vezes o valor normal) e não é considerada como um forte preditor da mutação LMNA.12, 17, 36, 37
complicações cardíacas
as principais características cardíacas foram descritas no estudo princeps sobre DCM e defeitos de condução relacionados com mutações LMNA.12 de 39 doentes com doença cardíaca (idade média de início de 38 anos, intervalo de 19 a 53) de cinco famílias, 34 doentes (87 %) tiveram bloqueio auriculoventricular (AVC) ou disfunção do nódulo sinusal, 23 (59 %) tiveram fibrilhação ou flutter Auricular e 25 (64 %) tiveram DCM (transplante cardíaco em seis). De notar, 21 pacientes (54 %) foram implantados com o pace maker por causa de um defeito significativo de condução. Neste estudo, 20 parentes adicionais eram portadores de mutação, mas sem anomalias cardíacas, todos eram menores de 30 anos. As características clínicas foram compilados em seguida, em uma meta-análise de 299 mutações portadores de famílias com DCM, EDMD ou LGMD1B.40 Dysrhythmia (condução de defeito, o supra-ventricular ou arritmia ventricular) ocorreu logo no início da vida (2 crianças <10 anos) e foram altamente penetrante: 74 % naqueles com idade de 20 a 30 anos, 92 % dos pacientes com idade superior a 30 anos (veja a Figura 3). O ECG inicial típico mostra uma baixa amplitude de onda P, prolongamento do intervalo PR e uma duração normal de QRS. O Pace maker foi implantado em 3 % dos doentes com idades entre os 10 e os 20 anos e depois aumentou para 44 % dos doentes após os 30 anos de idade. A insuficiência cardíaca foi notificada numa idade posterior, em 10% dos doentes com <30 anos de idade e aumentou progressivamente para 64% dos doentes com mais de 50 anos. A arritmia Ventricular foi sugerida como bastante frequente nesta meta-análise, uma vez que quase metade das mortes súbitas (16 doentes ou 46 %) ocorreram em doentes com um criador de ritmo.Estudos ou notificações de casos subsequentes observaram que pode ocorrer arritmia ventricular ou uma terapêutica desfibrilhadora apropriada antes da disfunção do miocárdio/DCM41,42 e, por vezes, como a primeira manifestação cardíaca antes de defeitos de condução.43,44 uma mutação LMNA em particular (C.908-909delCT) foi sugerido para ser associado a uma rápida progressão do defeito de condução e morte súbita precoce.27
morte cardíaca
o ciclo clínico das laminopatias caracteriza-se por um mau prognóstico e por uma elevada taxa de acontecimentos cardíacos major. Numa coorte de 105 doentes com DMC, a sobrevivência cumulada foi significativamente pior nos portadores de mutação LMNA, em comparação com os não portadores.Aos 45 anos de idade, 55 % dos portadores de mutação tinham morte cardiovascular ou transplante cardíaco, em comparação com 11 % nos não portadores (p=0, 0001 Para comparação global cumulada de sobrevivência). Na meta-análise de 299 Portadores de mutação LMNA, observou-se morte cardíaca em 76 doentes (idade média de 46 anos) e morte súbita foi mais prevalente do que a morte por insuficiência cardíaca (46% das mortes cardíacas versus 12%, respectivamente).A morte súbita foi semelhante em doentes com fenótipo cardíaco isolado e em doentes com fenótipo cardíaco e ósseo.Recentemente, reportámos um estudo multicêntrico que examinou cuidadosamente o prognóstico de 269 portadores europeus de mutação LMNA durante um período mediano de seguimento (FU) de 43 meses.Este estudo retrospectivo confirmou o elevado risco de arritmia ventricular: 18% dos doentes desenvolveram morte súbita, ressuscitação ou terapêutica desfibriladora apropriada. Em doentes com desfibrilhador implantado na linha de base, a taxa de terapêutica apropriada durante o FU foi de 13% por ano na prevenção secundária e de 8% por ano na prevenção primária. No total, a morte cardíaca devida a morte súbita foi, no entanto, inferior à morte cardíaca devido a insuficiência cardíaca (31 versus 47%, respectivamente).45
previsão da morte cardíaca
poucos estudos examinaram o papel preditivo das características cardíacas e não cardíacas no prognóstico dos portadores de mutação. O nosso estudo monocêntrico de 94 Portadores de mutações italianas durante um FU de 57 meses identificou dois factores de risco independentes para eventos cardíacos totais: A NHYA classe III A IV e desportos competitivos altamente dinâmicos durante ≥10 anos.No mesmo estudo, o tipo de mutação no gene LMNA (mutações no local de splice) e a história de desportos competitivos foram factores de risco independentes para morte súbita cardíaca (DCL). Em um estudo, de 19 de mutação operadoras com a condução de defeito de exigir um pace maker, mas normal do ventrículo esquerdo, fração de ejeção (FEVE), cardioversor desfibrilador foi implantado de forma sistemática e oito pacientes (42 %) recebeu apropriado desfibrilador terapia durante um FU de 34 meses, sugerindo desfibriladores na presença de significativa condução defeito.Contudo, um defeito significativo na condução não foi considerado um factor de risco em duas coortes maiores de 94 e 269 doentes.No estudo de 19 doentes, o exame Electrofisiológico e a taquicardia ventricular indutível não constituíram um factor de risco para a DCS.42 recentemente, o estudo de 269 Portadores de mutações centrou-se especificamente na previsão da DSC.Identificámos quatro factores de risco independentes e cumulativos para arritmia ventricular maligna (DSC, reanimação, desfibrilhador apropriado) (ver Figura 4): LVEF < 45 % no primeiro contacto clínico, taquicardia ventricular não sustentada, sexo masculino e um mecanismo específico de mutação LMNA (mutação sem sentido).: ins-del/truncante ou mutações que afectam a articulação). Não ocorreu arritmia ventricular maligna em doentes com Factor de risco zero ou um, pelo que se sugere a implantação do desfibrilador na presença de pelo menos dois destes factores de risco.45
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Fisiopatologia
Compreensão de como as mutações em um gene LMNA, codificação ubiquitously expressa proteínas, o lamin A/C, poderia dar origem a defeitos especificamente que afetam o miocárdio, permanecem até então um desafio não solucionado. Numerosos estudos têm tentado resolver este quebra-cabeça mecanicista usando tecidos e/ou células disponíveis a partir de pacientes mutados ou vários modelos celulares e animais que foram criados em uma tentativa de fenocopiar o contexto da doença humana.46
expressão de lamina a/c explorada em vários tecidos cardíacos explicados de doentes portadores de mutações LMNA absurdas revelaram níveis reduzidos de lamina a / C, ou seja, haplo-insuficiência nos núcleos cardiomiocitários.17,37 isto deve-se quer à degradação do ARNm mutante que carrega um codão de paragem prematura através da via de decaimento não mediada pelo sentido, quer à degradação da lamina a/c truncada correspondente pelo proteosoma.Quanto às mutações de missense, os níveis de expressão lamina a/C podem variar de normal a reduzido, subjacente nesses casos, efeito negativo dominante da proteína mutante.Recentemente, analisamos a expressão genética quantitativa de LMNA em 311 pacientes com DCM e observamos que a expressão LMNA mRNA a partir do sangue periférico, e o miocárdio, foi reduzida em pacientes com DCM com mutação LMNA (p<0, 001).Por conseguinte, a redução do nível de expressão do ARNm no sangue pode ser um novo potencial biomarcador preditivo para laminopatias cardíacas. Análises Ultra-estruturais de corações explanados com diferentes mutações revelaram rupturas focais e formação de bleb das membranas nucleares cardiomiocitárias.Estas anomalias nucleares estruturais estão associadas a um posicionamento cromossómico alterado e a uma expressão genética anormal.49 a patogenicidade de várias variantes LMNA do missense foi explorada e desmonstrada de agregados intranucleares anormais quando sobreexpressos em contexto heterólogo, tais como células hela50 ou mioblastos C2C12.39
aberto em novo quadro
para ir mais longe nos mecanismos fisiopatológicos, numerosos modelos murinos foram criados.Os ratinhos sem lamina a/ C (Lmna -/ -) apresentam distrofia muscular, cardiomiopatia dilatada, sinais de neuropatia axonal, redução do tecido adiposo e morrem às oito semanas de idade.51-53 a Lmna heterozigótica+/- ratinhos, expressando 50% de lamina a/C, desenvolvem arritimias e defeitos de condução até 10 semanas de idade, em ligação com a apoptose do tecido de condução, desenvolvem dilatação ventricular ligeira até um ano de idade e 20% deles morrem após oito meses de idade.6,54 a investigação das vias de mecanotransdução revelou uma rede de eliminação anormal e uma transmissão de força defeituosa
em ambos os ratinhos Lmna-/- e Lmna+/ -, associada a esta última com uma resposta hipertrófica reduzida após a constrição transaórtica.52,55 O KI-LmnaH222P, ratinhos knock-in de reproduzir o LMNA p.His222Pro mutação identificada no EDMD pacientes, desenvolvido distrofia muscular e DCM-CD semelhante à condição humana,56 no estado homozigótico. Análise Microarray da expressão do gene cardíaco realizada no início dos defeitos cardíacos, activação anormal desmonstrada de várias ramificações da cascata MAP kinase (ERK1/2, JNK, p38a) e da via de sinalização AKT, ligando a mutação à disfunção contractil e à fibrose do miocárdio.57-59 outro modelo knock-in foi criado para estudar o DCM-CD, O KI-LmnaN195K, reproduzindo uma mutação LMNA relacionada com DCM-CD. Ratinhos homozigóticos desenvolveram DCM-CD com distrofia muscular mínima ou sem distrofia muscular e morreram aos três meses devido a arritmia. O factor de transcrição Hf1b / Sp4 e o connexin 40 e 43 foram mal expressados/deslocados em corações mutantes. Quanto aos ratos nocauteados, o desmin apresentou uma organização anormal.60
no total, estas observações sugerem que LMNA mutações podem causar miocardiopatia por haploinsufficiency e/ou dominante efeito negativo, com a perturbar a organização interna da cardiomyocyte e/ou a alteração da expressão de genes de transciptional fatores e proteínas envolvidas em várias vias de sinalização, todos essenciais para cardíaco normal de desenvolvimento, envelhecimento e função.
Perspectiva Terapêutica
Mesmo se a fisiopatologia cardíaca laminopathies ainda totalmente elucidada, as análises dos modelos de mouse que phenocopy a doença humana permissão para testar várias abordagens terapêuticas. A primeira abordagem testada foi farmacológica. Inibidores de diferentes ramificações das vias MAPK e AKT nos ratinhos KI-LmnaH222P não só atrasam o início como também atrasam a progressão da doença cardíaca.57,61-64 como alguns inibidores do MAPK foram testados em humanos durante ensaios clínicos para outras indicações, a sua eficácia e segurança na laminopatia mereciam investigações adicionais. O sensibilizador do cálcio também produz efeitos benéficos na função contractil e leva ao aumento da sobrevivência dos ratinhos.65
outra abordagem possível é a terapia genética. Na verdade, a combinação de abordagens baseadas em células estaminais com tecnologias de edição genética tem sido recentemente relatada para a laminopatia e representa uma estratégia terapêutica atraente.A correcção genética homóloga baseada na recombinação de múltiplas mutações LMNA utilizando Vectores adenovíricos dependentes do helper (HDAdVs) demonstrou um método altamente eficiente e seguro para a correcção de mutações em células estaminais pluripotentes induzidas pelo ser humano (hIPSC).66 o rápido avanço do hIPSC67 conduzirá certamente a abordagens terapêuticas inovadoras num futuro próximo.
finalmente, a melhoria no tratamento terapêutico pode vir de um tratamento muito precoce com medicamentos já utilizados em pessoas com insuficiência cardíaca. Nós projetamos o Pré-clínicos de mutação portadores de famílias com cardiomiopatia dilatada e inibidores da ECA (PRECARDIA) prova de que é uma multicêntrico, randomizado, duplo-cego e julgamento (perindopril versus placebo) proposto para os participantes, sem significativa disfunção sistólica, mas que são portadores de mutação de famílias com cardiomiopatia dilatada (o que quer que os genes subjacentes), a fim de retardar ou prevenir a disfunção sistólica. A inscrição dos participantes está em andamento.68
Mensagens-Chave para o Cardiologista
Identificação de mutações no gene LMNA na prática clínica está a aumentar rapidamente, de modo que os cardiologistas são mais e mais frequentemente confrontados com perguntas difíceis sobre a optimização da gestão de pacientes e familiares. A secção seguinte resume brevemente a gestão que propomos, que reflecte a nossa visão pessoal e baseia-se nos dados disponíveis e na nossa experiência.Quando deve o cardiologista suspeitar de Laminopatia?
O diagnóstico deve ser suspeitado em pacientes com DCM e condução de defeito (bloqueio atrioventricular ou disfunção do nó sinusal) ou DCM e o músculo-esquelético anormalidade (fraqueza muscular/perder, o tendão de contraturas, aumento da creatina quinase nível) ou DCM precedido (alguns anos antes) por surpa-ventricular ou arritmia ventricular, qualquer que seja o contexto familiar (familiar ou esporádica formulário).Como podemos confirmar uma Laminopatia?
o diagnóstico, quando suspeito devido aos critérios acima mencionados, deve ser confirmado por testes genéticos com a análise do gene LMNA. Quando a análise convencional da sequência direta LMNA não identifica uma mutação em pedigrees sugestivas, estratégias alternativas como a amplificação de sonda dependente da ligação multiplex podem ser discutidas para detectar grandes rearranjos de genes.69 diagnósticos Diferenciais incluem outros genes, como SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), “distrofina” e desmosomal genes.Qual é o curso clínico de uma Laminopatia?
a doença está associada a um mau prognóstico, relacionado com insuficiência cardíaca e morte súbita cardíaca (causada por defeito de condução ou arritmia ventricular). A primeira expressão cardíaca inclui defeito de condução (AVB tipo 1) ou arritmia supra-ventricular, ususalmente entre os 20 e os 30 anos de idade. DCM é comum entre 30 e 50 anos de idade. A arritmia Ventricular pode ocorrer em várias fases da doença. Fraqueza muscular esquelética ou desperdício pode ser ausente ou pode ocorrer em uma fase tardia. Um sujeito pode desenvolver apenas parte das características e a expressão cardíaca ou cronologia pode ser diferente entre parentes dentro de uma dada família.
Qual é o rastreio que pode ser proposto aos doentes e familiares?
o diagnóstico num doente deve levar a um exame cardíaco regular, incluindo electrocardiograma (ECG), ecocardiografia, Holter-ECG e testes de exercício. O exame do músculo esquelético e a dose de creatina cinase também são necessários. O exame cardíaco, ou teste genético preditivo, é proposto para todos os parentes de primeiro grau dentro da família (a partir de 10-12 anos de idade).70
Qual é a terapêutica que deve ser proposta actualmente?
o esporte competitivo deve ser desencorajado em todos os portadores de mutação LMNA, qualquer que seja o estágio da doença e a presença de anormalidades cardíacas. A disfunção sistólica do miocárdio, a arritmia supra-ventricular e o defeito de condução devem ser regularmente rastreados e conduzir a uma gestão não específica (sem indicação específica para a implantação do criador de ritmo, por exemplo), excepto a utilização cuidadosa de fármacos com efeito cronotrópico negativo na ausência de um criador de ritmo. Em contraste, há um risco elevado e precoce de arritmia ventricular. O desfibrilhador Cardiovertor pode ser proposto na presença de dois critérios Entre os quatro seguintes: LVEF <45 %, taquicardia ventricular não sustentada, sexo masculino e mutação LMNA não sentida. Se apenas o sexo masculino e mutação LMNA não-missense estiverem presentes, a situação não é, no entanto, suficiente para propor um desfibrilador. Embora com base em evidências menores, parece também possível propor a implantação do desfibrilador na presença de um defeito significativo de condução que requer uma implantação do pace maker.
