numa tentativa de obter medicamentos contra o cancro mais rapidamente para os doentes, algumas aprovações recentes de medicamentos acelerados têm sido baseadas em taxas de resposta global (ORRs), em vez dos objectivos oncológicos mais tradicionais da sobrevivência global (OS) ou da sobrevivência sem progressão (PFS).
para esta reportagem, Medscape Medical News abordou vários especialistas em Oncologia para perguntar o que eles pensam sobre este desenvolvimento.
uma grande mudança para aprovações mais rápidas de medicamentos foi feita em 2013, quando a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA introduziu várias novas abordagens. Para acelerar o desenvolvimento de medicamentos que “atendam às necessidades médicas não satisfeitas no tratamento de uma condição grave ou com risco de vida”, a agência estabeleceu a designação de Via Rápida, designação de terapia de ruptura, aprovação acelerada e designação de revisão prioritária.
nestas novas vias regulamentares, ensaios de braço único, que têm potencial para viés por não possuírem um braço comparador, forneceram apoio para aprovação regulamentar. Em alguns casos, os novos medicamentos foram objecto de aprovação acelerada apenas com base no parâmetro ORR.
este é um endpoint apropriado, concluiu um estudo recente publicado na edição de junho da JAMA Oncology.
especificamente, os autores concluíram que os seus “dados sugerem que uma ORR elevada (por exemplo, excedendo estatisticamente uma ORR de 30%) é um ponto final apropriado para ensaios com um braço único, com o objectivo de demonstrar a actividade de descoberta de uma terapêutica anticancerosa com um único agente.”
com o autor correspondente Laurence H. Schwartz, MD, do Departamento de Radiologia da Universidade de Columbia, Nova York, esses pesquisadores também relatam “que o único agente de regimes com ORRs estatisticamente superior a 45% tinham 100% de taxa de aprovação, enquanto que aqueles com ORRs estatisticamente superior a 30% teve 89% de taxa de aprovação.
” esta análise foi restrita a ensaios em cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro colorectal (CRC), carcinoma de células renais (RCC) e melanoma — todos os quais podem ser facilmente medidos pelos critérios de Avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST).
“urther estudo será necessário, antes de estes dados podem ser aplicadas a tais cânceres, como câncer de mama, câncer de próstata e câncer de ovário, que pode ter uma carga substancial de doença que é mais difícil de medir em tomografia computadorizada”, observam os pesquisadores, em sua discussão.Alan P. Venook, da família Helen Diller Comprehensive Cancer Center da Universidade da Califórnia em São Francisco, explicou que algumas variantes dos cancros incluídos nesta análise podem não ser facilmente mensuráveis. Por exemplo, pacientes com CRC metastático mutante BRAF V600E muitas vezes têm doença peritoneal ou ascite maligna e, portanto, não têm uma doença facilmente “mensurável” — esta é uma questão crítica, porque diferentes estratégias de pesquisa estão sendo tomadas para atingir este subgrupo específico de pacientes com CRC.
“uma vantagem da ORR (em oposição aos parâmetros de tempo para evento, como PFS ou OS) é que ela pode ser medida com precisão em ensaios de braço único porque uma resposta tumoral pode ser diretamente atribuída à terapia, e regressão espontânea é extremamente rara na ausência de terapia”, escrevem os autores de um comentário convidado.Gideon M. Bluementhal, MD, and Richard Pazdur, MD, from the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research, are the authors. Eles afirmam que a experiência de décadas com a RECIST permite “comparações com controles históricos e padrões de referência estabelecidos para novas terapias a exceder, a fim de ser melhor do que a terapia disponível.”
Os comentadores FDA também indicaram que a análise apresentada no JAMA Oncologia relatório foi coerente com a sua própria meta-análise de terapias em NSCLC”, em que um grande magnitude, de ORR, o efeito foi associado com uma grande magnitude de sobrevivência livre de progressão de melhoria.”
detalhes da análise retrospectiva
a análise foi realizada em 578 ensaios a partir da análise agregada de Clinicaltrials.gov base de dados da iniciativa de transformação de Ensaios Clínicos na Universidade Duke.No total, foram analisados 874 braços de tratamento, dos quais 542 braços relataram ORR. Dos braços ORR examinados, 46% foram em estudos para NSCLC, 28% para CRC, e 13% para melanoma e RCC. Sessenta por cento foram estudos de Fase 2 e 22% foram estudos de Fase 3. Vinte e oito por cento dos braços ORR estavam a analisar terapias com um único agente e 72% em regimes combinados. De armas de agente único, 15% levaram à aprovação regulamentar.Embora a ORR de alguns dos agentes isolados tenha excedido os Orr máximos comunicados em estudos anteriores, nem todos foram aprovados com base na ORR. O Sutinib (Sutent, Pfizer) no RCC foi aprovado com base numa ORR de 53% e o crizotinib (Xalkori, Pfizer) foi aprovado no NSCLC com base numa ORR de 74%.
no entanto, outros agentes foram aprovados de acordo com PFS ou OS: afatinib (Gilotrif, a Boehringer Ingelheim) em NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) em melanoma, axitinib (Inlyta, Pfizer), na RCC, e vemurafenib (Zelboraf, Genentech) em melanoma.
os investigadores salientam que, embora uma ORR elevada possa ser adequada para aprovação regulamentar para agentes únicos, a terapia combinada é mais provável de exigir um ensaio aleatório para mostrar que a adição de um segundo agente é provável que melhore a PFS ou So.
Qual O Parâmetro De Avaliação Apropriado?
os comentadores da FDA salientaram que vários outros factores são considerados na aprovação regulamentar.: farmacologia clínica, perfil de segurança, contexto do neoplasma Maligno, necessidade médica não satisfeita e disponibilidade de outras terapias seguras e eficazes.
uma ORR elevada nem sempre é, portanto, um afundanço para aprovação regulamentar.
Por exemplo, para dacomitinib (desenvolvido pela Pfizer), em NSCLC, um ORR de 54% na fase 2 de avaliação não levou à aprovação regulamentar para o agente de uma doença para a qual outros agentes eficazes estão disponíveis, incluindo gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib, e icotinib.
os reguladores da FDA também indicam que a sua experiência com inibidores do checkpoint imunológico sugere que a ORR pode não capturar totalmente os benefícios destes agentes, e pode ser necessário considerar outros fatores, tais como cinética do crescimento do tumor, profundidade da resposta, durabilidade da resposta, e volume tumoral.
Essas alternativas métricas podem fornecer insights sobre o benefício clínico de um agente, e Drs Blumenthal e Pazdur aconselhar interações desenvolvedores e pesquisadores para usar essas métricas “para ajudar composto de priorização, otimização combinatória abordagens, e para melhor informar “go/no-go”, de tomada de decisão.”
“para os reguladores, métricas mais sofisticadas e refinadas irão ajudar na identificação de futuras terapias inovadoras e no desenvolvimento de substitutos melhores para prever o resultado clínico a longo prazo”, concluem os reguladores.As recomendações ASCO (American Society of Clinical Oncology-ASCO) para as quais foram estabelecidos parâmetros de avaliação final em ensaios clínicos pelo Grupo de trabalho de resultados clinicamente significativos da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2014.
este documento observou que para o cancro do pâncreas, pulmão, cólon e mama, PFS e OS foram considerados objectivos de tratamento adequados.Para outros tipos de tumor, foi considerada apropriada uma melhoria clinicamente significativa de 25% e um aumento absoluto de 2, 5 meses na PFS e/ou OS em comparação com o tratamento padrão de cuidados.
quantos medicamentos aprovados pela FDA conseguem estas melhorias clinicamente significativas sugeridas pela ASCO? Essa foi a questão colocada em um estudo publicado em junho na JAMA Oncology, com o correspondente autor Sham Mailankody, MBBS, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova York, Nova York.
a equipa concluiu que, de 47 terapias aprovadas, 10 (21%) receberam aprovação acelerada com base em estudos de braço único, o que impediu a quantificação da OS e/ou da PFS e a comparação com o tratamento padrão.
das 47 terapias, 25 (53%) cumpriam os requisitos da PFS e apenas 9 (19%) cumpriam os padrões para OS.”Embora reconheçamos a importância de ganhos incrementais na oncologia, devemos também aceitar que o conceito de construir com ganhos incrementais combinando regimes marginalmente eficazes não trouxe o progresso substantivo para pacientes com câncer que precisamos alcançar”, comenta a equipe.
” acredite que estes dados reforçam a necessidade de um envolvimento contínuo de todas as partes interessadas em garantir que fazemos melhor para os nossos pacientes”, concluem.As notícias médicas Medscape chegaram a vários pesquisadores envolvidos em ensaios clínicos para determinar quais podem ser os parâmetros apropriados para determinar a eficácia do medicamento.
o Dr. Venook comentou o objectivo em ensaios sobre a CRC.
os doentes com CRC provavelmente receberam muitas linhas de tratamento tardiamente na sua doença, explicou o Dr. Venook às notícias médicas da Medscape. Será difícil obter respostas significativas nestes doentes. Ao considerar a aprovação regulamentar, é importante ter em conta o agente em consideração e o curso da doença. Ele indicou que as recomendações da ASCO 2014 seriam apropriadas para os parâmetros na CRC — para a doença avançada, uma melhoria de OS e PFS de 3 a 5 meses.”No ambiente atual, a falta de resposta pode não ser relevante”, disse ele. “A doença estável duradoura pode ser benéfica para os doentes que progridem claramente quando iniciam o tratamento do estudo”, acrescentou o Dr. Venook.Brian I. Rini, MD, da Cleveland Clinic em Ohio, comentou sobre ensaios clínicos na RCC.
“ORR pode ser um endpoint aceitável para aprovação regulamentar quando não existem muitos agentes”, disse ele. “É um ponto final imediato e alcançável”, acrescentou. Sunitinib foi um dos primeiros agentes a ter uma aprovação baseada na ORR. No entanto, existem agora 11 agentes aprovados para a CCR. A maioria dos outros agentes foram aprovados com base na PFS como um endpoint regulador, mas um dos mais novos agentes aprovados para esta indicação mostrou um benefício de OS — que foi a imunoterapia, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).Os pontos finais dos ensaios clínicos foram discutidos por Michael A. Postow, oncologista médico no Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Georgina Long, PhD, MBBS, do Instituto Melanoma Australia Na Universidade de Sydney.”Com uma abordagem personalizada crescente no tratamento de pacientes com câncer, grandes ensaios clínicos serão mais difíceis de fazer”, disse o Dr. Postow à Medscape Medical News. “Embora a sobrevivência seja um padrão-ouro, precisamos ter pontos finais mais curtos e não um que exija um longo período de acompanhamento”, acrescentou.
além disso, o Dr. Postow apontou para o melanoma, medicamentos futuros, mesmo que eficazes, podem ser incapazes de exceder os benefícios de sobrevivência observados com agentes atualmente aprovados.
” PFS rate is the best, most accurate endpoint because it includes all clinical benefits”, Dr. Long told Medscape Medical News.Recentemente, ela co-escreveu um comentário na Oncologia Lancet, com seu colega Paolo A. Ascierto, MD, de Nápoles, Itália. Argumentam que a taxa de PFS é um parâmetro de avaliação final importante a ser notificado em ensaios clínicos.O Dr. Long explicou à Medscape Medical News que a PFS abrange todos os pacientes que beneficiam, incluindo aqueles que não mostram uma resposta baseada em RECIST, mas que têm uma estabilização prolongada do seu cancro.
“ao contrário da medida restritiva de duração da resposta, que apenas analisa o benefício de socorros, sobrevivência livre de progressão de registros de um evento negativo, se um paciente evolui, morre, ou mudança de terapia anticâncer”, afirmou o Dr. Ascierto e Dr. Longa, escrita, argumentando que esses eventos são “os mais relevantes metas clínicas no tratamento de pacientes com câncer avançado.”
” mas a questão é, que medida da sobrevivência livre de progressão deve ser usada?”eles acrescentam.
sugerem que a PFS mediana pode não reflectir consistentemente os benefícios a longo prazo de um fármaco, e que as taxas de PFS de referência a 1 ano, 2 anos e 3 anos devem ser reportadas consistentemente em ensaios clínicos.
“esta análise incorpora tanto o controlo tumoral como a duração do controlo, é centrada no doente (ao contrário das razões de perigo que são difíceis de compreender pelos doentes), é fácil de compreender em termos de benefício, e pode ser determinada em tempo oportuno sem que o tratamento pós-progressão confunda a sua interpretação”, argumentam.
de acordo com o Dr. Long, A ORR pode ser o pior parâmetro de avaliação final para terapias específicas. “Não é o melhor para o tempo de progressão”, disse ela. Mesmo quando os pacientes respondem, a resistência primária rapidamente se instala, ela explicou.Vários autores recebem honorários de consultoria e honorários de várias empresas farmacêuticas.
