tylko niezwiązana frakcja leku podlega metabolizmowi w wątrobie i innych tkankach. Ponieważ lek dysocjuje z białka, coraz więcej leku podlega metabolizmowi. Zmiany w poziomach wolnego leku zmieniają objętość dystrybucji, ponieważ wolny lek może przenikać do tkanek, prowadząc do zmniejszenia profilu stężenia w osoczu. W przypadku leków, które szybko przechodzą metabolizm, klirens zależy od wątrobowego przepływu krwi. W przypadku leków, które powoli przechodzą metabolizm, zmiany niezwiązanej frakcji leku bezpośrednio zmieniają klirens leku.
Uwaga: najczęściej stosowane metody pomiaru stężenia leku w osoczu mierzą zarówno związane, jak i niezwiązane frakcje leku.
frakcja niezwiązana może być zmieniana przez szereg zmiennych, takich jak stężenie leku w organizmie, ilość i jakość białka osocza oraz inne leki, które wiążą się z białkami osocza. Wyższe stężenie leku prowadziłoby do uzyskania wyższej frakcji niezwiązanej, ponieważ białko osocza byłoby nasycone lekiem, a nadmiar leku byłby niezwiązany. Jeśli ilość białka w osoczu jest zmniejszona (np. w katabolizmie, niedożywieniu, chorobach wątroby, chorobach nerek), istnieje również wyższa frakcja niezwiązana. Ponadto jakość białka osocza może wpływać na liczbę miejsc wiązania leku z białkiem.
interakcje z lekami
używanie 2 leków w tym samym czasie może czasami wpływać na frakcję wzajemnie niezwiązaną. Na przykład załóżmy, że lek a i lek B są lekami wiążącymi białko. Jeśli lek a zostanie podany, będzie wiązał się z białkami osocza we krwi. Jeśli lek B jest również podawany, może wyprzeć lek a z białka, zwiększając w ten sposób frakcję leku a niezwiązaną. Może to nasilać działanie leku A, ponieważ tylko niezwiązana frakcja może wykazywać aktywność.
| przed wypornością | po wyporności | % wzrost frakcji niezwiązanej | |
|---|---|---|---|
| lek A | |||
| % bound | 95 | 90 | |
| % brak ograniczeń | 5 | 10 | +100 |
| Lek B | |||
| % bound | 50 | 45 | |
| % brak ograniczeń | 50 | 55 | +10 |
należy zauważyć, że w przypadku leku a % wzrost niezwiązanej frakcji wynosi 100% – stąd działanie farmakologiczne leku A może potencjalnie podwoić się (w zależności od tego, czy wolne cząsteczki dotrą do celu, zanim zostaną wyeliminowane przez metabolizm lub wydalenie). Ta zmiana działania farmakologicznego może mieć niekorzystne skutki.
jednak efekt ten jest tak naprawdę zauważalny tylko w systemach zamkniętych, w których pula dostępnych białek może być potencjalnie przekroczona przez liczbę cząsteczek leku. Systemy biologiczne, takie jak ludzie i zwierzęta, są systemami otwartymi, w których cząsteczki mogą być pozyskiwane, tracone lub redystrybuowane i gdzie pojemność puli białek prawie nigdy nie jest przekroczona przez liczbę cząsteczek leku. Lek związany w 99% oznacza, że 99% cząsteczek leku wiąże się z białkami krwi, a nie, że 99% białek krwi wiąże się z lekiem. Gdy dwa, silnie związane z białkami leki (a i B) zostaną dodane do tego samego systemu biologicznego, doprowadzi to do początkowego niewielkiego wzrostu stężenia wolnego leku a (ponieważ lek B wyrzuca część leku a ze swoich białek). Jednak ten wolny lek A jest teraz bardziej dostępny do redystrybucji do tkanek ciała i / lub do wydalania. Oznacza to, że całkowita ilość leku w systemie zmniejszy się dość szybko, utrzymując stałą frakcję wolnego leku (stężenie wolnego leku podzielone przez całkowite stężenie leku) i nie dając prawie żadnych zmian w działaniu klinicznym.
skutki leków wypierających się nawzajem i zmieniających działanie kliniczne (choć ważne w niektórych przykładach) są zwykle znacznie zawyżone, a częstym przykładem nieprawidłowo używanym do wykazania znaczenia tego efektu jest antykoagulant warfaryna. Warfaryna silnie wiąże się z białkami (>95%) i ma niski indeks terapeutyczny. Ponieważ niski wskaźnik terapeutyczny wskazuje, że istnieje wysokie ryzyko toksyczności podczas stosowania leku, wszelkie potencjalne zwiększenie stężenia warfaryny może być bardzo niebezpieczne i prowadzić do krwotoku. U koni prawdą jest, że jeśli warfaryna i fenylobutazon są podawane jednocześnie, u konia mogą wystąpić problemy z krwawieniem, które mogą być śmiertelne. Jest to często tłumaczone jako spowodowane działaniem fenylobutazonu wyrzucającego warfarynę z jej białka osocza, zwiększając w ten sposób stężenie wolnej warfaryny i zwiększając jej działanie przeciwzakrzepowe. Jednak prawdziwym problemem jest to, że fenylobutazon zakłóca zdolność wątroby do metabolizowania warfaryny, więc wolna warfaryna nie może być właściwie metabolizowana lub wydalana. Prowadzi to do wzrostu wolnej warfaryny i wynikających z tego problemów z krwawieniem.
