a ligação C-Li em reagentes de organolítio é altamente polarizada. Como resultado, o carbono atrai a maior parte da densidade de elétrons na ligação e assemelha-se a um carbanion. Assim, reagentes organolíticos são fortemente básicos e nucleofílicos. Algumas das aplicações mais comuns de reagentes organolíticos em síntese incluem o seu uso como nucleófilos, bases fortes para desprotonação, iniciador para polimerização e material de base para a preparação de outros compostos organometálicos.
Como nucleophileEdit
Carbolithiation reactionsEdit
Como nucleophiles, organolithium reagentes passam carbolithiation reações, qual o carbono-lítio bond adiciona através de um carbono-carbono de dupla ou tripla ligação, formando novos organolithium espécies. Esta reação é a reação mais amplamente empregada de compostos organolíticos. A carbolitiação é chave em processos de polimerização aniônica, e n-butilítio é usado como um catalisador para iniciar a polimerização de estireno, butadieno, ou isopreno ou suas misturas.
outra aplicação que tira vantagem desta reatividade é a formação de cumulos carbocíclicos e heterocíclicos por carbonização intramolecular. Como uma forma de ciclização aniônica, reações de carbonização intramolecular oferecem várias vantagens sobre a ciclização radical. Em primeiro lugar, é possível que as espécies de organolítio Cíclico reajam com electrófilos, ao passo que muitas vezes é difícil capturar um intermediário radical da estrutura correspondente. Em segundo lugar, as ciclizações aniônicas são muitas vezes mais regio – e estereoespecíficas do que a ciclização radical, particularmente no caso de 5-hexenilitios. A carbolitiação Intramolecular permite a adição do Alquil, vinilítio às ligações triplas e às ligações duplas substituídas de mono-alquilo. Os arilitios também podem ser submetidos a adição se um anel de 5 membros for formado. As limitações da carbolitização intramolecular incluem a dificuldade de formar anéis de 3 ou 4 membros, já que as espécies intermediárias de organolítio Cíclico tendem a sofrer aberturas de anel. Abaixo está um exemplo de reação de carbonização intramolecular. The lithium species derived from the lithium-halogenen exchange cyclized to form the vinyllithium through 5-exo-trig ring closure. A espécie vinyllithium reage ainda mais com eletrófilos e produz compostos de ciclopentilideno funcionalizados.
Addition to carbonyl compoundsEdit
Nucleophilic organolithium reagents can add to electrophilic carbonyl double bonds to form carbon-carbon bonds. Eles podem reagir com aldeídos e cetonas para produzir álcoois. A adição ocorre principalmente através da adição polar, na qual a espécie de organolítio nucleófilo ataca a partir da direção equatorial, e produz o álcool axial. A adição de sais de lítio como LiClO4 pode melhorar a estereosseletividade da reação.
quando a cetona é estericamente dificultada, usando reagentes Grignard muitas vezes leva à redução do grupo carbonila em vez de adição. However, alkyllithium reagents are less likely to reduce the ketone, and may be used to synthesize substituted alcohols. Abaixo está um exemplo de adição de etilítio à adamantona para produzir álcool terciário.
reagentes Organolíticos também são melhores do que reagentes Grignard em sua capacidade de reagir com ácidos carboxílicos para formar cetonas. Esta reação pode ser otimizada controlando cuidadosamente a quantidade de reagente organolítico adicional, ou usando cloreto de trimetilsililo para amortecer o excesso de reagente de lítio. Uma forma mais comum de sintetizar cetonas é através da adição de reagentes organolíticos às amidas de Weinreb (amidas n-metoxi-N-metil). Esta reação fornece cetonas quando os reagentes organolíticos são usados em excesso, devido à quelação do íon de lítio entre o oxigênio n-metoxi e o oxigênio carbonila, que forma um intermediário tetraédrico que colapsa após o trabalho ácido.
reagentes Organolíticos também reagem com dióxido de carbono para formar, após o trabalho, ácidos carboxílicos.
no caso de substratos de enona, onde dois locais de adição nucleofílica são possíveis (adição 1,2 ao carbono carbonilo ou adição 1,4 conjugado ao carbono β), as espécies de organolítio mais altamente reativo favorecem a adição 1,2, no entanto, existem várias maneiras de propulsionar reagentes organolíticos para passar por adição conjugada. Em primeiro lugar, uma vez que o aduto 1,4 é o provável de ser a espécie mais termodinamicamente favorável, a adição conjugada pode ser alcançada através do equilíbrio (isomerização dos dois produtos), especialmente quando o nucleófilo de lítio é fraco e a adição 1,2 é reversível. Em segundo lugar, adicionando ligantes doadores para as formas de reação heteroátomo – estabilizado espécies de lítio que favorece 1,4 conjugação adição. In one example, addition of low-level of HMPA to the solvent favors the 1,4 addition. Na ausência de ligando doador, o catião de lítio é estreitamente coordenado ao átomo de oxigênio, no entanto, quando o catião de lítio é solvado por HMPA, a coordenação entre oxigênio carbonila e íon de lítio é enfraquecida. Este método geralmente não pode ser usado para afetar a regiosseletividade dos reagentes de alquil e arilitio.
reagentes Organolíticos também podem realizar adição nucleofílica enantioselectiva ao carbonilo e seus derivados, muitas vezes na presença de ligantes quirais. Esta reatividade é amplamente aplicada nas sínteses industriais de compostos farmacêuticos. Um exemplo é a síntese Merck e Dupont do Efavirenz, um potente inibidor da transcriptase reversa do VIH. O acetileto de lítio é adicionado a uma cetona prociral para produzir um produto alcoométrico quiral. The structure of the active reaction intermediate was determined by NMR spectroscopy studies in the solution state and X-ray crystallography of the solid state to be a cubic 2: 2 tetramer.
SN2 tipo de reactionsEdit
Organolithium reagentes podem servir como nucleophiles e realizar SN2 tipo de reações com alquil ou allylic halogenetos.Embora eles sejam considerados mais reativos do que as reações de Grignards na alquilação, seu uso ainda é limitado devido a reações laterais concorrentes, tais como reações radicais ou troca metal-halogéneo. A maioria dos reagentes organolíticos usados em uma alquilação são mais estabilizados, menos básicos e menos agregados, tais como reagentes heteroátomo estabilizado, aril – ou alilítio. HMPA tem sido mostrado para aumentar a taxa de reação e rendimento do produto, e a reatividade dos reagentes de arilitio é muitas vezes melhorada pela adição de alcóxidos de potássio. Reagentes organolíticos também podem realizar ataques nucleofílicos com epóxidos para formar álcoois.
como base
reagentes Organolíticos fornecem uma ampla gama de basicidade. o terc-Butillithium, com três grupos Alquil doadores de elétrons fracos, é a base mais forte comercialmente disponível (pKa = 53). Como resultado, os prótons ácidos em-OH, – NH e-SH são muitas vezes protegidos na presença de reagentes organolíticos. Algumas bases de lítio comumente usadas são espécies de alquilo, tais como n-butilítio e dialquilamidas de lítio (LiNR2). Reagentes com grupos R volumosos, tais como diisopropilamida de lítio (LDA) e bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) são muitas vezes impedidos pela adição nucleofílica, e são, portanto, mais seletivos para a desprotonação. Dialquilamidas de lítio (LiNR2) são amplamente utilizados na formação enolada e na reação aldol. A reatividade e seletividade destas bases também são influenciadas por Solventes e outros contra íons.
MetalationEdit
Metalation com organolithium reagentes, também conhecido como lithiation ou de lítio-hidrogénio de troca, é obtida quando um organolithium reagente, mais comumente um alkyllithium, resumos de um próton e formar um novo organolithium espécies.
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R − H + R ‘Li ⟶ RLi + R’ H {\displaystyle {\ce {R-H + R “Li -> RLi + R H}}}
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Comum metalation reagentes são o butyllithiums. terc-Butyllithium e sec-butyllithium são geralmente mais reativos e têm melhor seletividade do que n-butyllithium, no entanto, eles também são mais caros e difíceis de manusear. A metalação é uma forma comum de preparar reagentes versáteis de organolítio. A posição da metalação é controlada principalmente pela acidez da ligação C-H. A litigação ocorre muitas vezes em uma posição α para grupos que retiram elétrons, uma vez que eles são bons em estabilizar a densidade de elétrons do anião. Grupos directivos sobre compostos aromáticos e heterociclos fornecem locais de metalização regiosselectivos; a Orto metalação direcionada é uma classe importante de reações de metalação. Sulfonas metaladas, grupos acilo e amidas α-metaladas são intermediários importantes na síntese química. A metalação do éter alílico com alquilo ou LDA forma um anião α Para o oxigênio, e pode proceder ao rearranjo 2,3-Wittig. A adição de ligantes dadores, como a TMEDA e a HMPA, pode aumentar a taxa de metalação e alargar o âmbito do substrato. Reagentes organolíticos quirais podem ser acessados através da metalação assimétrica.
a Orto metalação dirigida é uma ferramenta importante na síntese de compostos aromáticos substituídos regiospecíficos. This approach to lithiation and subsequent quenching of the intermediate lithium species with electrophile is often better than the electrophilic aromatic substitution due to its high regioselectivity. Esta reação ocorre através da desprotonação por reagentes organolíticos nas posições α Para o grupo de metalação direta (DMG) no anel aromático. O DMG é muitas vezes um grupo funcional contendo um heteroátomo que é O Lewis basic, e pode coordenar-se com o cátion de lítio ácido de Lewis. Isto gera um efeito de proximidade complexo-induzido, que direciona a desprotonação na posição α Para formar uma espécie de arilitio que pode ainda reagir com eletrófilos. Alguns dos DMGs mais eficazes são amidas, carbamatos, sulfonas e sulfonamidas. São grupos fortes que retiram elétrons que aumentam a acidez dos alfa-prótons no anel aromático. Na presença de dois DMGs, metalação muitas vezes ocorre orto para o grupo de direção mais forte, embora produtos mistos também são observados. Um número de heterociclos que contêm prótons ácidos também podem sofrer Orto-metalação. No entanto, para o elétron pobres heterocycles, lítio de amida de bases, tais como, LDA são geralmente usados, desde alkyllithium tem sido observado para executar adição ao elétron-pobres heterocycles, ao invés de incluir deprotonation. Em certos complexos metal-arenos de transição, como o ferroceno, o metal de transição atrai a densidade de elétrons do areno, tornando assim os prótons aromáticos mais ácidos, e prontos para Orto-metalação.
SuperbasesEdit
artigo principal: Superbase
adição de alcóxido de potássio ao alquilítio aumenta grandemente a basicidade das espécies de organolítio. A “superbase” mais comum pode ser formada pela adição de KOtBu ao butyllithium, muitas vezes abreviado como reagentes “LiCKOR”. Estas “superbases” são reagentes altamente reativos e frequentemente estereosseletivos. No exemplo abaixo, a base de LiCKOR gera uma espécie de crotilboronato estereoespecífico através da metalação e subsequente troca lítio-metaloide.
Metalationedit assimétrico
enantioenriched organlithium species can be obtained through asymmetric metalation of prochiral substrates. A indução assimétrica requer a presença de um ligando quiral como (-)-esparteina. A razão enantiomérica da espécie de lítio quiral é muitas vezes influenciada pelas diferenças nas taxas de desprotonação. No exemplo abaixo, o tratamento da N-Boc-n-benzilamina com n-butilitio na presença de (- ) – esparteina proporciona um enantiómero do produto com elevado excesso enantiomérico. A transmetalação com trimetiltincloreto proporciona o enantiómero oposto.Os enolatos de lítio são formados através da desprotonação de uma ligação C-H α Ao grupo carbonilo por uma espécie de organolítio. Enolatos de lítio são amplamente utilizados como nucleófilos em reações de formação de ligação carbono-carbono, tais como condensação aldol e alquilação. Eles também são um importante intermediário na formação do éter silil enol.
formação de enolato de lítio pode ser generalizada como uma reação ácido-base, na qual o próton α relativamente ácido para o grupo carbonilo (pK =20-28 em DMSO) reage com base de organolítio. Geralmente, bases fortes, não-nucleófilas, especialmente amidas de lítio como LDA, LiHMDS e LiTMP são usadas. THF e DMSO são solventes comuns em reações enoladas de lítio.
a estereoquímica e o mecanismo da formação enolada ganharam muito interesse na comunidade química. Muitos fatores influenciam o resultado da estereoquímica enolada, tais como efeitos estéricos, solventes, aditivos polares e tipos de bases organolíticas. Entre os muitos modelos usados para explicar e prever a seletividade em estereoquímica de enolatos de lítio é o modelo da Irlanda.
nesta suposição, um LDA monomérico reage com o substrato carbonilo e forma um estado de transição tipo Zimmerman-Traxler Cíclico. O (e)-enolato é favorecido devido a uma interação sin-pentano desfavorável no Estado de transição (Z) – enolato.
a adição de aditivos polares como HMPA ou DMPU favorece a formação de enolatos (Z). A Irlanda modelo argumenta que esses ligantes doadores de coordenadas para a bateria de catiões, como resultado, o oxigênio da carbonila e o lítio, a interação é reduzida, e o estado de transição não é tão intimamente ligados como um seis-lembrou cadeira. A percentagem de enolatos (Z) também aumenta quando bases de lítio com cadeias laterais mais volumosas (tais como LiHMDS) são usados. No entanto, o mecanismo de como estes aditivos invertem a estereoselectividade ainda está a ser debatido.
tem havido alguns desafios para o modelo da Irlanda, pois ele retrata a espécie de lítio como um monômero no estado de transição. Na realidade, uma variedade de agregados de lítio são frequentemente observados em soluções de enolatos de lítio, e dependendo de condições específicas de substrato, solvente e reação, pode ser difícil determinar qual agregado é a espécie reativa real em solução.
permutador de lítio-halogéneo
artigo principal: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
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R − Li + R ‘− X ⟶ R − X + R ‘− Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R’-X -> R-X + R’-Li}}}
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Lítio-halogéneo de troca é muito útil na preparação de novos organolithium reagentes. The application of lithium-halogen exchange is illustrated by the Parham cyclization.
TransmetalationEdit
reagentes Organolíticos são frequentemente utilizados para preparar outros compostos organometálicos por transmetalação. Organocopper, organoestânicos, organosiliciosos, organoboron, organofosforados, organocerium e organosulfur compostos são frequentemente preparados por reação de organolithium reagentes apropriados electrophiles.
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R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
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Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, que são rápidos a baixa temperatura. A vantagem da troca de Li/Sn é que os precursores de trialquilstanano sofrem poucas reações laterais, como os subprodutos n-Bu3Sn resultantes são não reativos para reagentes de alquilo. No exemplo seguinte, o vinilstanano, obtido por hidrostanilação de um alquino terminal, forma vinilítio através da transmetalação com N-BuLi.
Organolítio também pode ser usado para preparar compostos organozínicos através da transmetalação com sais de zinco.Diorganocupratos de lítio podem ser formados pela reação de espécies de alquil lítio com haleto de cobre(I). Os organocupratos resultantes são geralmente menos reativos para aldeídos e cetonas do que reagentes organolíticos ou reagentes Grignard.
