Remielination research: what it means for people with MS

Q: Hi Nick, thanks for talking with us. Pode falar-nos um pouco sobre a remielinização?Absolutamente. Talvez o melhor ponto de partida seja dizer que a esclerose múltipla é principalmente uma doença em que o revestimento protector de mielina das células nervosas fica danificado. Sabemos isso como desmielinização, como mencionou.

regeneração ou reparação de mielina é possível e todos nós temos células estaminais no nosso cérebro e medula espinhal que são capazes de migrar para áreas de danos e iniciar este processo. Infelizmente, este reparo falha na maioria das pessoas que vivem com MS. Remielination ou tratamento remyelination é importante porque é uma terapia que pode ser capaz de melhorar o processo de reparação e permitir a recuperação de alguma função.

Q: Se houvesse uma droga que pudesse remielinar, o que esperaríamos que fizesse para as pessoas com esclerose múltipla?

as razões para as terapias de remielinização são duas vezes maiores e isto relaciona-se com as duas principais funções da mielina, bem como as células que a fazem, conhecidas como oligodendrocitos.

a primeira função do revestimento da mielina é permitir que a informação seja enviada ao longo das fibras nervosas de uma forma fiável. O segundo, e muitas vezes subestimado, papel da mielina é isolar e proteger a própria fibra nervosa subjacente.

é a área desmielinada do nervo que leva à sua vulnerabilidade e, eventualmente, degeneração. Então, a terapia de remielinização, acreditamos, terá dois efeitos chave. A primeira é que permitirá que os nervos que foram danificados pela MS para recuperar a função, Esperemos que reduzindo os sintomas de MS. A segunda é que, através da remielinização das fibras nervosas, elas serão protegidas da degeneração, reduzindo, portanto, a deficiência progressiva na em

Q: então, se alguém já tivesse esclerose múltipla progressiva, as terapias de remielinização também as ajudariam?

acreditamos que sim, mas há uma ressalva na questão de como estas terapias irão afectar a EM progressiva para que a remielinação ocorra, você precisa ter uma célula nervosa intacta porque a célula oligodendrocita tem que reconhecê-la e colocar apropriadamente a mielina em torno dessa célula.

na EM progressiva, algumas fibras nervosas já degeneraram e é isso que dá origem à incapacidade progressiva. Embora pense que a remielinização será certamente eficaz em pessoas com esclerose múltipla progressiva, ainda não sabemos quão eficaz será.

Q: outra palavra que às vezes ouvimos é neuroprotecção. Qual é a diferença entre remielinização e neuroprotecção?A Neuroprotecção é apenas um termo de referência para um tratamento que protege as células nervosas da degeneração. Existem várias formas possíveis de alcançar a neuroprotecção ou proteger os nervos, uma delas é a remielinização.

Q: recentemente ouvimos algumas notícias sobre o julgamento bexaroteno que tem acontecido em Cambridge. Pode dar-nos um resumo do resultado do julgamento?

Yes, so the Bexarotene trial, otherwise known as the Cambridge Centre for Myelin Repair trial number one (CCMR1) gave us some really exciting results.

O julgamento, na verdade, remonta a mais de uma década atrás, quando um dos laboratórios em Cambridge observou que, se você selecionar uma determinada parte da célula, o RXR-gama, ele pode aumentar a remyelination em animais. Embora não haja nenhuma droga que tenha como alvo essa área precisa, há uma chamada bexaroteno que é um tratamento para um tipo raro de câncer de pele que tem como alvo o RXR-gama, juntamente com algumas outras áreas. Nós testamos isso no ensaio CCMR1 para determinar se a remielinização que foi vista em animais também ocorre em pessoas com em.

cinquenta e duas pessoas com em estiveram envolvidas no ensaio, com metade a receber bexaroteno e metade a receber um placebo. Usando ressonância magnética para olhar a estrutura das fibras nervosas e potenciais evocados visuais (um teste que mede o tempo que o cérebro leva a responder às mensagens enviadas pelos olhos), conseguimos ver que bexaroteno levou à remielinação. Os resultados dependem de quão danificados foram os nervos e também onde os danos estavam dentro do cérebro. A remielinização parecia ser maior nas regiões de matéria cinzenta em comparação com as regiões de matéria branca do cérebro.

o lado decepcionante do ensaio foi que a droga em si causou vários efeitos secundários. Fez com que todos os que receberam a droga desenvolvessem tireóides subactivos. Apesar de se recuperarem após parar a droga, as pessoas sofreram fadiga e reduziram os níveis de energia como resultado. Também levou a níveis elevados de gorduras no sangue, os triglicéridos, e embora estes sejam efeitos secundários reconhecidos do bexaroteno, eles ocorreram um pouco mais frequentemente em nosso ensaio comparado com as pessoas que tinham recebido o medicamento para o câncer.

a nossa conclusão foi que este foi um teste realmente importante de remielinação, mas primeiro precisamos desenvolver uma droga capaz de fazer isso sem os efeitos colaterais que nos deparamos.

Q: ainda é um resultado emocionante. Que outros ensaios estão a acontecer neste domínio?

houve alguns outros ensaios. O estudo bexaroteno (CCMR1) foi o primeiro a mostrar evidência positiva de remielinização tanto a partir dos exames cerebrais quanto dos potenciais evocados visuais (VEPs).

dos outros ensaios, eu acho que talvez o mais notável foi o estudo de reconstrução que usou um anti-histamínico conhecido como Clemastina e mostrou um pequeno efeito benéfico sobre os VEPs.

existem vários outros ensaios a ser realizados neste momento, incluindo outro usando Clemastina que está a ser testado em pessoas que tiveram episódios recentes de neurite óptica.

também houve ensaios utilizando um medicamento conhecido como Opicinumab, bem como um medicamento na América e no Canadá utilizando nano ouro cristalino, que é uma forma muito interessante de promover a remielinização.

Q: Então claramente um campo acontecendo que é muito emocionante! Outro ensaio de que ouvimos falar está focado noutro medicamento reutilizado chamado metformina, pode falar-nos sobre isso?

CCMR2 como será chamado, centra-se na metformina, um medicamento anti-diabetes que pode promover a remielinização em animais de uma forma semelhante ao bexaroteno. Onde a metformina varia é que ela diz às células-tronco em nossos cérebros para estar em posição de responder aos sinais dizendo-lhes para iniciar o processo de reparação.

pensamos que esta droga será melhor administrada como tratamento combinado ao lado da Clemastina. Enquanto a Clemastina actua como um sinal para dizer à célula-tronco para começar a reparar, a metformina permite que a célula-tronco esteja em posição de responder à Clemastina, por isso é quase um efeito sinérgico dos dois.

eu acho que o que é emocionante é que a metformina é um medicamento anti-diabetes que é amplamente prescrito para que saibamos que é seguro. De um modo geral, será também muito tolerável para as pessoas que vivem com em que também têm diabetes.

o plano para o ensaio é semelhante ao último estudo que fizemos. Envolverá 50 participantes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação / remissão, mas todos terão de estar a fazer um tratamento modificador da doença. A razão para isso é que queremos ter certeza de que a inflamação da EM é controlada para que possamos estudar o processo de reparação acontecendo por conta da metformina e Clemastina em isolamento. Mais uma vez, vamos usar os exames ao cérebro e aos olhos para ver se as drogas estão a ter um efeito benéfico em comparação com as do placebo.

Q: Se ensaios como este forem bem sucedidos para esclerose múltipla por surtos de exacerbação / remissão, acha que também haverá ensaios para pessoas com esclerose múltipla progressiva?Sim, absolutamente. Os tratamentos para a esclerose múltipla progressiva são a maior necessidade não satisfeita que temos actualmente na Comunidade dos Estados-Membros.

na esclerose múltipla por surtos de exacerbação, mais fibras nervosas estarão em posição de ser remielinadas, pelo que devemos ser capazes de medir um efeito biológico num ensaio clínico com um menor número de participantes. Isso não quer dizer que as drogas não vão trabalhar em esclerose múltipla progressiva, apenas significa que seria mais difícil demonstrar em um ensaio clínico com um pequeno número de participantes. Isso é porque, a fim de mostrar que esta droga funciona, estamos usando combinações de ressonância magnética e VEPs ao invés de ver se está melhorando a deficiência, por exemplo.

tudo se resume ao objectivo do ensaio clínico. A maioria destes ensaios está procurando demonstrar se as drogas têm um efeito biológico em seres humanos. Se a resposta é sim, eles devem ser testados em ensaios clínicos de grande dimensão, que será, sem dúvida, incluir pessoas com progressiva MS. Para este relativamente pequeno ensaio, pensamos que é melhor fazer isso em um pequeno número de pessoas com recidivante MS em primeiro lugar.

Q: se estes ensaios forem bem sucedidos, quanto tempo você acha que vai demorar até vermos drogas que promovem a remielinização no mercado?

a questão de quanto tempo é difícil de responder. No entanto, o benefício das drogas “reutilizadas”, que cobrem coisas como a metformina, a diabetes e a Clemastina, o anti-histamínico, é que elas já estão licenciadas para que saibamos que são seguras para as pessoas. Se eles são mostrados para ser eficaz em ensaios clínicos, então não há talvez tantas barreiras para sua introdução à comunidade MS como com um medicamento completamente novo que não foi testado antes em pessoas.

infelizmente, os ensaios que mencionei levam algum tempo. Por exemplo, eu não prevejo que o ensaio CCMR2 terá resultados por um par de anos e a pandemia Covid-19 atrasou as coisas significativamente para nós também. No entanto, esperamos começar isto no primeiro trimestre de 2021.Como mencionado, há também algumas perguntas sem resposta, pois não sabemos exatamente quem vai se beneficiar mais com essas drogas. Esperamos que todos, mas não sabemos isso. Não sabemos quando eles devem ser dados, se é continuamente, por impulsos ou logo após a recaída. Ainda não temos todas as respostas, mas a notícia positiva é que há pessoas trabalhando nelas.

apesar destes desafios, parece agora cada vez mais provável que um tratamento de remielinização para MS é uma questão de quando, em vez de se. É realmente um momento emocionante para a comunidade MS, Eu sinto.