in martie 2017, un mini-simpozion la cel de – al 11-lea Congres al controverselor in Neurologie (CONy), Atena, Grecia, a fost dedicat bolii neuro-Beh, boala Neuro-Beh. O introducere în caracteristicile clinice cheie ale bolii Behixtet (bd) a fost urmată de o trecere în revistă a manifestărilor sale neurologice și o prezentare concentrată a provocărilor diagnosticului diferențial. Această revizuire reprezintă un raport al mini-simpozionului sub forma unui rezumat actualizat al subiectelor prezentate. Urmează structura mini-simpozionului și extinde parțial informațiile prezentate acolo. Cu toate acestea, o revizuire sistematică depășește domeniul de aplicare al prezentului raport. Introducerea generală la BD va fi succintă, deoarece accentul acestei revizuiri este NBD. Detalii despre BD în general pot fi găsite în recenzii recente, de exemplu, Yazici și colab.1
boala Behqxxt
istoric și epidemiologie
BD este o boală cronică, multisistemică și polisimptomatică, cu exacerbări și remisiuni imprevizibile. Toate sistemele pot fi afectate concomitent sau consecutiv.1 Există mai multe subseturi clinice și există variații geografice care indică diferite mecanisme de boală. Având în vedere acest lucru, unii autori sunt în favoarea utilizării termenului sindromul Behixtet mai degrabă decât boala Behixtet. În scopuri de coerență și armonizare, precum și pentru a urmări terminologia discuțiilor din cadrul mini-simpozionului, această revizuire va folosi termenul de boală Behixtet. În 1930, oftalmologul Adamantiades a descris coexistența leziunilor oculare, cutanate și mucoase la un pacient.2 în 1937, Hulusi Beh Inktivet a identificat BD la doi pacienți, care sufereau de ulcere orale și genitale, pe lângă boala oculară și a descris-o ca o boală separată despre care se crede că este cauzată de un virus.3
studiile epidemiologice au arătat o variabilitate largă a prevalenței BD în funcție de originea geografică și etnică a populației. Dovezile arată că prevalența BD este mai mare în zonele în care populația are o incidență ridicată a alelei HLA-B51.4 este adesea numită boala Drumului Mătăsii din cauza prevalenței sale relativ ridicate în țările mediteraneene, din Orientul Mijlociu și din Orientul Îndepărtat de-a lungul rutei antice de comercializare a mătăsii. Turcia are cea mai mare prevalență, de 119,8 la 100.000.4
Fiziopatologie
patomecanismele BD nu sunt pe deplin cunoscute; cu toate acestea, poate fi privită ca o afecțiune asociată cu răspunsuri autoimune, autoinflamație și leziuni vasculare. Susceptibilitatea pare să fie determinată de o interacțiune între factorii genetici și de mediu. Dintre genele de susceptibilitate, au fost implicate cele pentru citokine precum interleukina (IL)-17, IL-12, IL-23, IL-21, IL-23, factorul de necroză tumorală (TNF)-inkt, IL-1 inkt și IL-8.5 dereglarea acestor citokine pro-inflamatorii poate reflecta o activare necontrolată a sistemului imunitar înnăscut cu sau fără activarea răspunsurilor imune adaptive care par a fi responsabile pentru caracteristicile patologice. Creșterea producției de citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF-nectif, IL-1xif și IL-8, are ca rezultat activarea neutrofilelor și creșterea interacțiunilor celulare între neutrofile și celulele endoteliale.6 aceste neutrofile activate produc superoxizi excesivi și enzime lizozomale care provoacă leziuni tisulare. Leziunile rezultate sunt caracterizate histologic de infiltrate angiocentrice neutrofile cu vasculită leucocitoclastică (precoce) sau limfocitară (tardivă) cu sau fără tromboză murală și necroză.7 în plus, funcția limfocitelor B a fost raportată a fi anormală la unii pacienți.8
printre factorii de mediu responsabili de susceptibilitatea la BD, agenții infecțioși care au fost implicați cel mai frecvent includ bacterii precum Streptococcus sanguinisși viruși, în principal herpesvirusuri. Într–adevăr, interacțiunea genă-mediu în BD este indicată de studii dense de genotipare care leagă răspunsul imun al gazdei dysregulate de antigenele bacteriene de susceptibilitatea BD.9
manifestări clinice și diagnostic
BD are o gamă largă de manifestări clinice. Ulcerele orale sunt de obicei primul simptom; ele pot apărea cu ani înainte de diagnostic și sunt prezente în cursul bolii la o frecvență de aproape 100%. La 75% dintre pacienți, se observă afte anogenitale, în principal pe scrot și penis la bărbați și vulva la femei. La aproximativ 60% dintre pacienți, au fost raportate diverse leziuni cutanate, care includ eritem nodos, leziuni papullopustulare, pseudofoliculită, piodermă gangrenoasă și vasculită cutanată.1,10
în plus, numeroase alte zone sunt frecvent afectate de BD. Prezentările oculare ale BD apar la 30-80% dintre pacienți (predominant la bărbați) și sunt o cauză majoră de morbiditate, deoarece pot duce la orbire, în special în cazul vasculitei retiniene.1 implicarea comună este, de asemenea, frecvent raportată în BD. Mono / poliartrita în BD este Italicănon-erozive și articulațiile cele mai afectate sunt genunchi, glezne, picioare și Italicemâini. Afectarea gastrointestinală se caracterizează prin durere, hemoragie, ulcerații ale mucoasei intestinale sau perforații intestinale. Poate apărea, de asemenea, implicarea vasculară, cel mai frecvent tromboză venoasă periferică profundă/superficială și, de asemenea, boală arterială anevrismală/ocluzivă. Implicarea cardiacă include arterita coronariană, boala vasculară, trombi intracardiaci sau tromboză a vaselor colaterale venoase și vena cavă superioară, miocardită și aritmii ventriculare recurente.1 implicarea neurologică este, de asemenea, o manifestare comună a BD și va fi discutată în continuare în secțiunea următoare.
criteriile de diagnostic pentru BD au fost publicate acum 28 de ani.11 criteriul principal este ulcerațiile orale recurente (aftoase sau herpetiforme) observate de medic sau raportate în mod fiabil de către pacient de cel puțin trei ori într-o perioadă de 12 luni. În plus, trebuie îndeplinite două dintre cele patru criterii minore:
- ulcerații genitale recurente;
- leziuni oculare: uveită anterioară, uveită posterioară, celule vitroase prin examinarea lămpii cu fantă sau vasculită retiniană observată de oftalmolog;
- leziuni cutanate: eritem nodos, pseudofoliculită, leziuni papulopustulare sau noduli acneiformi la pacienții post-adolescenți care nu iau corticosteroizi; și
- un test de patergie pozitiv (test de înțepătură cutanată): Italic nespecific al pieliireactivitate hiper-cutanată ca răspuns la traume minore citite de un medic la 24-48 ani ore (>pustule de 2 mm, după pielea antebrațului (adâncime de 5 mm) înțepătură cu ac de 20-22 g).
Opțiuni de tratament
scopul tratamentului cu BD este de a suprima prompt exacerbările și recurențele inflamatorii pentru a preveni deteriorarea ireversibilă a organelor și este necesară o abordare multidisciplinară. Gestionarea BD depinde de existența manifestărilor autolimitante sau a implicării grave a organelor și ar trebui individualizată în funcție de vârstă, sex și tip.12,13 în boala sistemică severă, se pot alege corticosteroizi cu puls intravenos, urmați de doze orale zilnice, azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină-a, metotrexat, micofenolat de mofetil, tacrolimus, interferon (IFN)-inhibitori ai TNF-impliximab (etanercept, infliximab).12 un nou inhibitor oral al fosfodiesterazei-4, apremilast, a fost studiat la pacienți fără implicare majoră a organelor și a demonstrat un răspuns complet la semnificativ mai mulți pacienți.14
alte tratamente au scopul de a controla simptomele specifice ale BD. Inhibitorii de TNF-XV sunt foarte eficienți în BD, în special în ceea ce privește implicarea oculară.15,16,17 administrarea pe termen lung a inhibitorului TNF-XV infliximab poate reduce frecvența recurențelor oculare, chiar și în cazurile rezistente. Ca tratament de primă linie, infliximab trebuie început împreună cu un medicament imunosupresor (azatioprină, corticosteroizi sau Italicmetotrexat) și, la apariția remisiunii, corticosteroizii concomitenți trebuie reduși. Multe studii au demonstrat eficacitatea infliximab în BD.15-17 la pacienții cu afectare oculară a segmentului posterior, trebuie inițiată administrarea de azatioprină, ciclosporină-a, IFN-XV sau anti-TNF-XV, adesea în asociere cu corticosteroizi sistemici. La pacienții cu afectare oculară a segmentului posterior, trebuie inițiată administrarea de azatioprină, ciclosporină-a, IFN-IX sau anti-TNF-XlX cu corticosteroizi sistemici.12,13
pentru tratamentul afecțiunilor vasculare majore cu evenimente trombotice în BD, se recomandă administrarea de corticosteroizi și imunosupresoare cum sunt azatioprina, ciclofosfamida sau ciclosporina-A,12 și Italiceanti-TNF-la pacienții refractari. Anticoagulantele sunt luate în considerare atunci când riscul de sângerare, în general, este scăzut și anevrismele coexistente ale arterei pulmonare sunt excluse.12,13 pentru simptomele gastro-intestinale, pot fi utilizați derivați ai acidului 5-aminosalicilic, inclusiv sulfasalazină sau mesalamină, corticosteroizi sistemici, azatioprină, anti-TNF-inktiv și talidomidă. Implicarea sistemului nervos Central, inclusiv atacurile acute de implicare parenchimatoasă cerebrală, sunt tratate cu corticosteroizi cu doze mari urmate de conic, împreună cu imunosupresoare. Ciclosporina, deși ieftină, trebuie evitată din cauza riscului de neurotoxicitate. Anti-TNF-XV trebuie luat în considerare în boala severă sau refractară ca cursiv primul rând. Primul episod de tromboză venoasă cerebrală (CVT) trebuie tratat cu doze mari de corticosteroizi, urmat de conic. Anticoagulantele pot fi adăugate pentru o durată scurtă.
implicarea neurologică în boala Behinxxt
ca și în cazul bolii sistemice, manifestările neurologice ale BD sunt variate.18-22 implicarea neurologică în BD poate fi clasificată ca; 1) primar, în care implicarea neurologică se datorează direct BD și este denumită NBD sau sindromul neuro-Beh (BNS); și 2) secundar, în care manifestările neurologice sunt rezultatul complicațiilor neurologice secundare implicării sistemice a BD (adică. complicații cardiace ale BD, presiune intracraniană crescută secundară sindromului venei cave superioare) sau datorită terapiilor utilizate pentru manifestările sistemice ale BD (adică neurotoxicitatea sistemului nervos central cu ciclosporină; neuropatie periferică secundară talidomidei sau colchicinei). Acestea sunt cauze indirecte ale problemelor neurologice la pacienții cu BD și nu sunt denumite NBD.
implicarea neurologică primară cu NBD apare la până la 10% din toți pacienții.18-22 NBD se prezintă în mod normal în deceniul al patrulea și aproximativ 5 ani de la debutul bolii sistemice. Deși unii pacienți se pot prezenta cu implicare neurologică fără a îndeplini criteriile de clasificare a grupului de studiu internațional (ISG) pentru BD,11 și un diagnostic de NBD nu poate fi pus în mod obișnuit decât dacă există cel puțin Istoricul sau sechelele unora dintre manifestările sistemice ale BD. Deși BD este văzut aproape în mod egal la ambele sexe, NBD este mai frecvent la bărbați (3:1).23 BD și NBD sunt rare la copii și adolescenți; cu toate acestea, atunci când implicarea neurologică apare la copii, aceasta este adesea la scurt timp după debutul bolii sistemice.20.21
constatările clinice și neuroimagistice indică faptul că există două forme majore de NBD: 1) boala parenchimală inflamatorie a SNC (p-NBD); și, mai puțin frecvent, 2) o formă extra-parenchimală (ep-NBD) care implică structuri vasculare extra-parenchimale mari, în principal sinusurile durale venoase, provocând tromboza sinusului venos cerebral (CVST). Spre deosebire de p-NBD, CVST este mai frecvent observat la pacienții copii și adolescenți cu NBD și aceste două tipuri de implicare apar foarte rar la același individ și, prin urmare, sunt susceptibile de a avea patogeneze diferite. Rareori, o meningită aseptică poate fi prezentarea NBD extra-parenchimală. Simptomele comportamentale și psihotice, care sunt denumite neuro-psiho-Beha, pot fi observate pe parcursul NBD. Funcțiile Cognitive sunt, de asemenea, susceptibile de a fi afectate într-un subgrup de pacienți cu BD și disfuncția frontală (executivă) este cel mai frecvent model observat. Implicarea primară a sistemului nervos periferic a fost raportată în BD, dar este extrem de rară.18,19
cel mai frecvent simptom neurologic observat în NBD este cefaleea, care apare atât în parenchimat (p-NBD), cât și în NBD extra-parenchimat (EP-NBD, CVST). Cu toate acestea, durerea de cap poate fi, de asemenea, un simptom al inflamației oculare severe; poate fi asociată cu exacerbări ale simptomelor sistemice ale BD, cu unele caracteristici asemănătoare migrenei și este denumită durerea de cap nestructurală a BD; sau poate fi independentă de BD și poate coexista ca o durere de cap primară la rate similare cu populația generală. Alte simptome comune sunt slăbiciune (hemipareză), tulburări de mers (ataxie), dificultăți de vorbire (dizartrie) și, mai puțin frecvent, modificări comportamentale și cognitive. Pierderea vizuală datorată nevritei optice, simptomelor senzoriale și extrapiramidale și convulsiilor sunt rare.18-22
criteriile recomandării consensului internațional (ICR) sunt sugerate a fi utilizate în diagnosticarea NBD.24 aceste criterii pot fi rezumate ca ‘ apariția simptomelor și semnelor neurologice la un pacient care îndeplinește criteriile de diagnostic ISG pentru BD, care nu sunt explicate altfel prin nicio altă boală sistemică sau neurologică cunoscută sau tratament și la care anomaliile obiective în concordanță cu NBD sunt detectate fie prin examen neurologic, studii de neuroimagistică, RMN sau examinări anormale ale lichidului cefalorahidian (LCR)’.24 criteriile ICR includ, de asemenea, un criteriu NBD probabil, dar ar trebui să fim mai prudenți în stabilirea unui astfel de diagnostic.
boala parenchimatoasă Neuro-Behctivet
aproximativ 75-80% dintre pacienții cu NBD prezintă implicare parenchimatoasă. Simptomele și semnele majore ale P-NBS includ cefalee, dizartrie, ataxie, hemipareză și neuropatii craniene (în principal implicarea nervilor motori-oculari și faciali) și acestea se dezvoltă de obicei într-o manieră subacută. p-NBD este una dintre cauzele majore ale morbidității și mortalității în NBD. Similar cu scleroza multiplă (SM), cursul clinic al p-NBD poate rămâne cu un singur atac, poate avea o formă recidivantă sau poate fi progresiv. Cu toate acestea, pacienții cu p-NBD rămân de obicei cu deficite neurologice. Leziunile leziunilor p-NBD implică în mod obișnuit joncțiunea telencefalică/diencefalică și trunchiul cerebral, care sunt de obicei mari, fără margini distincte. În faza acută aceste leziuni sunt susceptibile de a spori și, în general, apar într-un model eterogen. Pot fi observate leziuni cerebrale Tumefactive, iar leziunile măduvei spinării, deși nu sunt frecvente, atunci când apar, sunt susceptibile de a fi extinse longitudinal. La acești pacienți, anticorpii anti-MOG și AQP4 sunt de obicei absenți. Implicarea focală cerebeloasă este mai puțin frecventă, dar a fost raportată atrofie cerebeloasă izolată.25 leziunile din teritoriile arteriale majore intra-parenchimale sunt neobișnuite și implicarea arterelor intra-parenchimale mari extra-parenchimale sau mai mici, deși au fost raportate extrem de rare, sugerând că poate exista un subgrup de p-NBD arterial.26 Pe baza constatărilor radiologice și histopatologice, o patogeneză venoasă este explicația probabilă a leziunilor P-BNS.17-19, 26
constatările LCR pot dezvălui o pleocitoză proeminentă și un nivel ridicat de proteine în timpul episodului acut de p-NBD. Predominanța neutrofilă este tipică în timpul fazei acute, dar aceasta mai târziu este înlocuită de o formă limfocitară. Benzile oligoclonale sunt rareori detectate.
boala Neuro-Beh Extra-parenchimatoasă/tromboza sinusului venos cerebral
până la 20% dintre pacienții cu NBD au CVST. Acești pacienți prezintă dureri de cap severe, care se dezvoltă de obicei în câteva săptămâni. De obicei, examenul fundoscopic și neurologic prezintă papilemă și, ocazional, o a șasea paralizie nervoasă. În comparație cu alte cauze ale trombozei sinusului dural, conștiența afectată, deficitele neurologice focale, cum ar fi hemipareza și convulsiile epileptice, sunt mai puțin frecvente în NBD extra-parenchimatoase, iar infarctele venoase sunt puțin probabile. O venografie prin rezonanță magnetică va confirma diagnosticul și va arăta amploarea CVST. Cu excepția unei presiuni de deschidere crescute, constatările LCR sunt în general normale, cu excepția prezentării meningitice rare în care poate fi găsit un număr mare de neutrofile. După cum sa menționat deja, această formă de NBD apare mai frecvent la populația pediatrică, sugerând că vârsta poate influența forma implicării neurologice.
boala Neuro-Beh-Beha-diagnostic diferențial
diagnosticul diferențial al NBD rămâne o provocare majoră. Sunt deosebit de dificile situațiile în care un pacient fără bd complet suflat prezintă manifestări neurologice. Este important de știut că manifestările neurologice ale BD reflectă o boală mai severă și sunt rareori observate izolat. Prin urmare, clinicienii care suspectează NBD trebuie să fie vigilenți pentru a căuta dezvoltarea probabilă a simptomelor și semnelor în afara SNC. Acest lucru este important și la pacienții cu BD cunoscut, deoarece manifestările neurologice tind să apară în timpul apariției severe și trebuie căutate manifestări sistemice de bd. În prezentările meningitice, diagnosticul diferențial din meningita bacteriană acută este esențial. Meningita bacteriană acută este o urgență medicală, iar tratamentul cu antibiotice este adesea inițiat în situații de urgență înainte de confirmarea microbiologică. Deși CSF în NBD meningitic are adesea mai puține leucocite, uneori poate ajunge la numerele întâlnite în meningita bacteriană, iar eșecul recunoașterii poate avea consecințe grave. O îmbunătățire clinică tranzitorie poate fi observată în urma instituirii măsurilor de susținere și a antibioticelor, care pot întârzia tratamentul agresiv al BD.
sindroamele Uveomeningeale sunt un grup eterogen de tulburări inflamatorii caracterizate prin inflamație meningeală și afectare oculară (uveită).27 diagnosticul diferențial include multe entități, iar caracteristicile sistemice asociate, implicarea specifică a organelor (de exemplu, plămânul în sarcoidoză) și caracteristicile imagistice și biomarker pot ajuta la distingerea NBD de celelalte afecțiuni. În plus față de NBD, sindroamele uveomeningeale includ:
- sarcoidoză;
- granulomatoză cu poliangiită;
- sifilis;
- boala Vogt-Koyanagi-Harada; și
- epiteliopatie pigmentară placoidă multifocală posterioară acută.
una dintre cele mai importante și provocatoare considerații în diagnosticul diferențial al NBD este ms.18,28 când diagnosticul pentru oricare dintre entități este bine stabilit, distincția este relativ ușoară; cu toate acestea, în fazele inițiale, distincția poate fi dificilă. Leziunile parenchimale ale NBD pot imita cele ale MS pe RMN în majoritatea aspectelor, inclusiv forma ovoidă a degetelor Callosal ‘Dawson’ și prezența unei vene centrale. Datorită distribuției perivenulare a leziunilor în ambele condiții, utilitatea semnului central și rolul său în diagnosticul diferențial al SM versus NBD rămâne supusă dezbaterii în discuțiile de consens ale experților.28,29 deși acest lucru este deosebit de relevant la începutul bolii și dovezile recente arată că mai multe SM decât leziunile de substanță albă NBD au vene centrale, trebuie avut în vedere faptul că, în general, pacienții cu NBD au mai puține leziuni de substanță albă decât pacienții cu SM, astfel încât utilizarea venei centrale pentru distincție poate rămâne dificilă. Alte aspecte care au fost utile în diferențierea celor două entități pot fi văzute în tabelul 1. Este important de menționat că manifestarea inițială a NBD poate fi o leziune cerebrală tumefactivă, care poate fi aproape indistinguizabilă atât de o prezentare tumefactivă a SM, cât și de o tumoare cerebrală, aceasta din urmă fiind o considerație esențială pentru diagnosticul diferențial.30,31 clinicienii trebuie să fie conștienți de faptul că NBD și SM nu trebuie să se excludă reciproc. Într-adevăr, un grup de pacienți cu NBD stabilit îndeplinesc, de asemenea, criteriile de diagnostic pentru SM și au caracteristici clinice, imagistice și de laborator (benzi oligoclonale în LCR) ale SM.32
un alt aspect important al diagnosticului diferențial este vasculita sistemică, care poate fi primară sau secundară altor boli inflamatorii sistemice cu manifestări neurologice. Tabelul 2 prezintă o listă a bolilor inflamatorii sistemice cu sau fără vasculită secundară care pot fi diagnosticate greșit ca NBD și caracteristicile lor distinctive care pot ajuta la diagnosticul diferențial al NBD. Acestea sunt discutate mai detaliat în Kalra și colab. și Siva și Saip.18,24
la pacienții care prezintă accident vascular cerebral acut, varianta vasculară a NBD reprezintă uneori o parte a diagnosticului diferențial. Pentru a distinge de accident vascular cerebral aterosclerotic non-vasculita, este util să se țină seama de frecvența mai mare a trombozei venoase în comparație cu accident vascular cerebral teritoriu arterial în NBD. Pe de altă parte, unele accidente vasculare cerebrale în NBD implică teritorii arteriale, astfel încât un accident vascular cerebral arterial poate fi o manifestare a NBD. De asemenea, este important să ne amintim că pacienții cu BD prezintă un risc mai mare de evenimente cardiovasculare, inclusiv accident vascular cerebral, indiferent dacă au NBD.33 disecțiile arteriale și sângerările, deși relativ rare în NBD, ar trebui să declanșeze suspiciunea acesteia în cadrul clinic adecvat.
NBD psihiatric este o manifestare rară, de obicei cu o prezentare subacută, progresivă și are manifestări foarte diverse, imitând demența degenerativă primară, depresia sau psihoza sinceră. Este foarte important să se ia în considerare NBD la astfel de pacienți.34
un aspect important al diagnosticului diferențial este dezvoltarea unei probleme neurologice la un pacient cu bd stabilit. Clinicienii trebuie să stabilească dacă problema este sau nu legată de NBD. În afară de accident vascular cerebral, durerea de cap este o plângere foarte frecventă la persoanele cu BD și, în general, nu reprezintă o manifestare a NBD. Cu toate acestea, este necesară vigilența, deoarece durerea de cap prezintă adesea alte manifestări ale NBD.
neuropatia periferică apare rar ca manifestare clinică a NBD și atunci când este diagnosticată la o persoană cu BD și fără alte manifestări neurologice, este justificată căutarea unor etiologii alternative.35
în cele din urmă, un aspect de diagnostic diferențial emergent se referă la complicațiile neurologice ale tratamentului BD. Este esențial să nu confundăm astfel de complicații pentru dezvoltarea NBD. Rolul ciclosporinei în NBD este important, deoarece a fost legat în mod constant de o potențială accelerare și agravare a NBD. Alte tratamente pot avea, de asemenea, complicații. Agenții imunosupresori pot facilita ocazional meningita, care poate fi confundată cu NBD. Utilizarea agenților anti-TNF, cum ar fi infliximab,care s-a dovedit a avea succes în NBD, 36 ar trebui să necesite vigilență, deoarece demielinizarea și alte complicații neurologice au fost raportate cu acești agenți, deși nu a fost încă raportată nicio utilizare în BD.
talidomida, care este utilizată ocazional pentru BD, determină în mod previzibil o neuropatie care nu este legată de NBD. Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare a fost raportat ca o complicație a mai multor terapii imune, inclusiv agenți anti-TNF, iar la Simpozionul CONy 2017, un caz interesant în Bd a fost raportat de Dr.George Vavougios din Grecia (comunicare orală, Congresul CONy, Atena 2017).
în concluzie, NBD este o afecțiune neuroinflamatorie gravă care prezintă provocări majore de diagnostic, diagnostic diferențial și terapeutic. Conștientizarea caracteristicilor sale clinice și a posibilităților terapeutice împreună cu diagnosticul precoce sunt esențiale în gestionarea NBD.
